Всякий раз, когда предоставлялась возможность, Везалий использовал ее для экспериментальной работы. Если в постоянных путешествиях с императорской свитой он оказывался недалеко от медицинской школы, он спешил туда, чтобы провести анатомическую демонстрацию. Когда император провел долгие четырнадцать месяцев с августа 1550 года по октябрь 1551 года в Аугсбурге, бывший профессор переработал текст первых пяти книг Fabrica для второго издания. Постоянные походы и перипатетические привычки двора оставляли ему мало времени для научных изысканий, так что только летом 1555 года эта работа была завершена.
В 1544 году, закончив свои анатомические труды и поступив на имперскую службу с хорошим жалованием, которое позволяло ему содержать семью, Везалий женился. В следующем году у пары родилась дочь. Даже если он и подумывал оставить должность врача императора, теперь такой шаг стал невозможным. Не потому, что он согласился исполнять обязанности придворного медика до конца правления Карла, просто материальные потребности его семьи жалкая академическая зарплата удовлетворить не могла. Возможно, именно это соображение заставило Везалия искать королевского покровительства даже после отречения его подопечного от престола в 1556 году. Он подписал контракт в качестве лечащего врача придворных голландцев Филиппа II, ставшего теперь королем Испании. Задолго до этих событий он имел обширную практику среди семей официальных лиц посольства в Мадриде.
Однако атмосфера в Испании оказалась еще более удушающей, чем при дворе Карла, и когда тогдашний профессор анатомии в Падуе Габриэле Фаллопио умер в 1562 году, Везалий подал Филиппу прошение о том, чтобы ему было позволено уехать из Испании и вернуться в Италию. Филипп не удовлетворил его просьбу. Детали последующих событий несколько туманны, но точно известно, что вскоре после этого Везалий отправился в паломничество в Иерусалим. Один современный историк написал, что Везалий предпринял это путешествие в благодарность за выздоровление от серьезной болезни; несколько источников указывают на другие апокрифические причины. По их данным, ходили слухи, что Везалий начал проводить аутопсию тела женщины, которую сочли мертвой, но после вскрытия грудной клетки было обнаружено, что ее сердце все еще слабо билось. Анатом в ужасе решил покинуть город на некоторое время.
Какими бы ни были истинные мотивы, ускорившие дальнейшие события, наиболее вероятно, что настоящая причина паломничества Везалия заключалась в том, что он хотел уехать из Испании и вернуться в Падую. Он сел на корабль из Венеции в апреле 1564 года, известно также, что в обратный путь он отправился в начале осени. Некто Пьетро Биззари сделал в 1568 году заявление, которое историки считают правдивым, что вскоре после того, как пилигрим ступил на Святую Землю, «прославленный Сенат пригласил Везалия в известный университет в Падуе, предложив ему весьма почтенную стипендию, на место ученого Фаллопио, который чуть ранее перешел в лучший из миров». Поскольку недавно избранный профессор должен был знать о своем назначении до отправления в обратный путь, можно с уверенностью сказать, что он не собирался возвращаться к испанскому двору. Здесь должна бы начаться славная сага о блудном ученом, вернувшемся, чтобы сделать массу открытий в разных областях науки. Но заканчивается эта сказка трагедией. Паломнический корабль, на котором путешествовал Везалий, попал в сильнейший шторм, сбивший судно с курса и кидавший его по волнам в течение нескольких дней. Когда запасы еды и воды на не подготовленном к такому повороту событий судне начали иссякать, пассажиров выбрасывали за борт одного за другим, когда они умирали или становились слишком слабыми, чтобы тратить на них остатки провианта. Наконец, как раз в тот момент, когда все казалось потерянным, шторм утих, и корабль смог причалить в порту маленького острова Занте, у западного побережья Пелопоннеса. Везалий оставил судно и почти сразу же стал жертвой серьезной неизвестной болезни. Через несколько дней, по словам Биззари, «его жизнь оборвалась в муках, на отвратительном убогом постоялом дворе вдали от родины, без чьей-либо помощи». Венецианский ювелир, чей корабль сделал остановку на острове, случайно узнал, что там заболел и умер знаменитый анатом. Биззари продолжает: «С большим трудом он получил разрешение островитян на его захоронение, своими руками вырыл могилу и похоронил тело, чтобы оно не осталось на растерзание диким зверям». Никто не знал, кто был этот ювелир: могилу, которую он выкопал октябрьским утром, обнаружить не удалось.