Саки, жившие на противоположном берегу Сырдарьи, были встревожены постройкой города на границе их владений. Отряды их постоянно находились против города и вызывали македонцев на бой. В Азии саки имели репутацию непобедимых воинов, перед которыми в свое время отступил даже Кир. В конце концов, это вызвало раздражение Александра, и он решил переправиться через Сырдарью и разбить саков. Чтобы обеспечить переправу, он велел пускать в саков стрелы из машин. Саки испугались стрел, летящих на такое большое расстояние через реку, и отошли немного от берега. Александр, видя их смятение, начал переправу. Первыми на противоположный берег переправились лучники и пращники, они стрелами и камнями некоторое время удерживали саков на расстоянии, пока не переправилась пехота, а за нею конница. Расположив между рядами всадников легкую пехоту, Александр начал наступление. Когда противники сблизились, саки оказались не в состоянии противостоять македонской коннице, построенной глубокими Рядами и постоянно подкрепляемой своими лучниками и пращниками. Потеряв около тысячи человек, они обратились в позорное бегство.
Началось стремительное преследование врага. Воины замучились от сильной жажды, и самому Александру приходилось пить воду, какая была, отчего у него началось сильное расстройство. Нет сомнения, что, если бы он не заболел, всех саков перебили бы во время бегства (Арриан: 4; 4).
Этот поход привел к усмирению значительной части Азии. Ее население верило в непобедимость саков; их поражение заставило признать, что никакое племя не сможет сопротивляться оружию македонцев (Курций Руф: 7; 9). В скором времени к Александру явились послы от царя саков с извинениями за то, что произошло. Александр встретил послов любезно, но мир так и не был заключен. Александр предполагал продолжить поход, так некстати прерванный, но известия из Согдианы смешали все его планы. Отряд, посланный Александром на помощь македонцам, осажденным в Мараканде, попал в засаду, устроенную Спитаменом, и был почти поголовно истреблен. Погибло не менее 2000 пехотинцев и 300 всадников. Когда Александру донесли об этом поражении, горькая судьба воинов очень его опечалила, и он решил стремительно идти на Спитамена и его варваров. Преодолев за три дня 1500 стадий, Александр на рассвете четвертого дня явился под Маракандой. Спитамен со своим войском не стал его ждать, а бежал из города. Александр преследовал его по пятам, но все же не смог настигнуть. Похоронив павших воинов, Александр повернул обратно и опустошил всю страну вплоть до пустыни, где Зеравшан теряется в песках (Арриан: 4; 5-6).
Покончив с согдийскими делами, Александр переправился через Амударью и основал по берегам шесть крепостей (Курций Руф: 7; 10). Вскоре пришло известие, что множество согдиан собрались по укреплениям и отказались повиноваться сатрапу, которого он им поставил. Приходилось в третий раз покорять эту землю. Александр вновь переправился через Амударью и разделил свое войско на пять частей. С пятым отрядом он пошел через всю страну к Маракандам и заставил жителей покориться ему. Тем временем Спитамен явился под стенами Бактры и опустошил ее окрестности, но потом был несколько раз разбит полководцами Александра, хотя сам всякий раз благополучно ускользал от них. Но дело его было обречено на неудачу, поскольку македонские гарнизоны стояли во всех укрепленных местах, а македонские конные отряды преследовали его день и ночь. В конце концов, разбитый и покинутый всеми, Спитамен бежал в землю саков. Однако когда саки узнали, что Александр опять готов вслед за ними вторгнуться в их владения, они отрезали Спитамену голову и послали ее Александру, чтобы этим поступком отвратить его от своего намерения.
Итак, вся равнинная Согдиана была окончательно подчинена, но в горах оставалось еще несколько укрепленных мест, где согдийцы чувствовали себя в безопасности. Особенно славилась неприступностью так называемая Согдийская Скала, где укрылось несколько тысяч воинов с большим запасом продовольствия. Говорили, что на эту скалу бежала с дочерьми жена бактрийца Оксиарта, отпавшего от Александра во время последнего восстания. Когда Александр подошел к Скале, то увидел отвесные, недоступные для штурма стены. Он вступил в переговоры с осажденными, предлагая им сдаться, но те посоветовали ему сначала поискать крылатых людей, которые могли бы взлететь на эту гору и только потом угрожать им. Тогда Александр отобрал 300 воинов, привыкших во время осад карабкаться по скалам, и пообещал им огромную награду, если они смогут взобраться на скалу. Воины вооружились костылями для крепления палаток и с их помощью поднялись на вершину. Когда на рассвете варвары увидели у себя над головой македонский отряд, они были так поражены, что сдались без боя. В плен было взято много женщин и детей, в том числе жена Оксиарта со своей дочерью Роксаной. Ее удивительная красота произвела на Александра большое впечатление. Ради дочери он простил Оксиарта и принял его очень приветливо. В благодарность Оксиарт отправился к одному из местных князей Хориену, укрывшемуся на одной из горных вершин вместе со многими воинами, и уговорил его признать власть Александра (Арриан: 4; 16-21).
Вслед за этим Александр отправился в Мараканды. Тут на пиру после жертвоприношения Диоскурам произошло событие, о котором Александр затем горько сожалел всю свою жизнь. Повздорив со своим старым другом Клитом, он в порыве страшного гнева убил его ударом копья. Оба к моменту ссоры были уже сильно пьяны. Тем не менее, увидев бездыханное тело Клита, Александр пришел в такой ужас, что хотел заколоть себя тем же копьем. Друзья сумели обезоружить его. Три дня Александр провел на своем ложе, тяжко раскаиваясь в преступлении. Он не хотел принимать пищи, собирался уморить себя голодом. Друзья ходили за ним как за ребенком и, наконец, уговорами и просьбами заставили его поесть.
Несмотря на то, что причину несчастья искали в действии вина и в гневе Диониса, многие понимали, что дело гораздо серьезнее. Александр был уже не тот — прежняя простота общения с ним стала невозможна. Царь приходил в ярость от любого сказанного поперек слова. Он стал настолько чувствителен к лести, что сквозь пальцы смотрел на то, как льстецы отдают ему на пиру земные поклоны, словно богу. Говорили, что он собирается ввести этот обычай в свой этикет, но старые его друзья, воевавшие еще под началом Филиппа, встретили это новшество с таким негодованием, что Александр не решился настаивать. Однако именно на этой почве произошел разрыв между Александром и философом Калисфеном, с которым прежде он был очень дружен. Рассказывают, что однажды на пиру Александр, отпив из золотой чаши, пустил ее в круговую, начав с тех, с кем он сговорился относительно поклонов. Первый из получивших чашу отпил из нее, встал и земно поклонился Александру, который поцеловал его. Так чаща обошла всех. Когда черед дошел до Калисфена, тот не стал кланяться и, отпив, подошел к Александру. Тот не захотел его целовать, а Калисфен громко заметил: «Я потерял только один поцелуй!» Произошло это уже в Бактрах, куда Александр прибыл после убийства Клита и где готовился к индийскому походу. В это время был раскрыт еще один заговор против его жизни, участниками которого были царские пажи. Александр велел схватить всех, и после пыток они раскрыли весь свой замысел. Искали тех, кто мог направить юношей на дерзкое предприятие и, прежде всего, арестовали Калисфена. По одним известиям его казнили вместе с заговорщиками, по другим — вели за войском в цепях и он скончался спустя несколько месяцев (Арриан: 4; 8-14).
Весной 327 г. до Р.Х. Александр пошел из Бактрии на индов. Переправившись за 10 дней через Гиндукуш, войско опять оказалось в земле парапамисадов, но повернуло отсюда на восток к верховьям Инда. На берегах Кабула его встретили Таксил и некоторые другие тамошние князья. Все они добровольно признали власть Александра и обещали впредь быть его союзниками. Александр отправил часть своих полков к Инду с приказом покорять окрестные племена и готовить переправу через реку.
Сам он обратился против аспа-сиев, не признавших его власть, взял несколько крепостей, а затем разбил их в решительном сражении. Одних пленных взято здесь было более 40 000 человек. Кроме того, захватили несколько десятков тысяч голов скота. Покончив с аспа-сиями, Александр обратился против ассакенов и подступил к их столице — Массагам. Город был хорошо укреплен, а число его защитников очень велико. С помощью таранов македонцам удалось разбить стены в нескольких местах. Ассакены храбро сражались, пока с ними был их вождь, но когда тот скончался, пораженный стрелой, они решились на переговоры и сдались. Ночью всех их перебили по приказу Александра, который обвинил ас-сакенов в нарушении условий договора. После этого были взяты Оры. Жители третьего города — Бази-ра — бежали на неприступную гору Аорн (Арриан: 4; 22-27).