6 октября была объявлена война. Момент для этого был выбран крайне неудачно, так как Австрия уже потерпела поражение, а Россия была еще не готова к войне. Две прусские армии (одной из которых командовали король и старый герцог Браунщвейгский) двинулись в сторону Гессена. Наполеон стремительно провел свои войска через ущелья Франкенвальда и стал угрожать Берлину. Король поспешно развернул свою армию и постарался прикрыть сообщение со столицей. 14 октября произошли два решительных сражения. Сам Наполеон у Йены атаковал армию князя Гогенлоэ, а Даву при Аурштедте разбил Фридриха Вильгельма и герцога Брауншвейгского. Последний был убит. Фридрих Вильгельм сам участвовал в битве, презрев всякую опасность - он находился среди огня, и две лошади были убиты под ним. После того как битва была проиграна, он приказал отступать к Веймару. Здесь беглецы из-под Аур-штедта встретились с беглецами из-под Йены. Всеобщий ужас завершил разложение прусской армии. Беспримерное смятение не позволяло делать никаких попыток к сопротивлению. Крепости сдавались без боя. 27 октября Наполеон вступил в Берлин во главе своих победоносных войск. На Пруссию была наложена огромная контрибуция. Фридрих Вильгельм бежал в Кенигсберг. Он так растерялся, что готов был заключить мир. Несмотря на все старания королевы Луизы, пытавшейся вдохнуть в него бодрость, король вновь попал под влияние Гаугвица. 25 октября он написал унизительное письмо к императору, которого потом стыдился всю жизнь. Наполеон отвечал ему высокомерно и согласился лишь на короткое перемирие, причем на самых тяжелых условиях. К счастью, русские войска были уже у границ Пруссии. Король воспрянул духом и отказался подписывать перемирие. В 1807 г. в Польше разгорелась новая война, в которой Наполеону противостояла русская армия. В феврале произошла кровопролитная битва при Эй-лау, не давшая победы ни одной из сторон. В апреле Фридрих Вильгельм и Александр договорились в Бартен-штейне не вступать в переговоры с Наполеоном прежде, чем французы не будут оттеснены за Рейн. Однако в июне в битве при Фридлан-де русские были разбиты. Французы вступили в Кенигсберг и угрожали русским границам. Александр должен был согласиться на переговоры с Наполеоном в Тильзите. Вся территория Пруссии к этому времени уже была оккупирована. Не имея ни войск, ни союзников, Фридрих Вильгельм поневоле последовал примеру русского императора. При этом королю пришлось до дна испить чашу унижения. Наполеон обращался с прусским королем так высокомерно, что вообще не пригласил на первое свидание, а на втором едва сказал ему несколько слов. Отправившись затем обедать, оба императора оставили Фридриха Вильгельма за дверью. Наполеон поначалу даже слышать не хотел о независимом прусском государстве, говорил, что Пруссия "не заслуживает существования", и предлагал Александру просто разделить ее владения между Францией и Россией. Король был потрясен несчастьями, свалившимися на его голову, и просил помощи у своей жены. Королева Луиза поспешно приехала в Тильзит, чтобы умолять Наполеона о снисхождении. Французский император принял ее одну и долго беседовал с ней с глазу на глаз. Фридрих Вильгельм за дверью должен был ждать решения своей судьбы. Наконец, не выдержав своего позорного положения перед лицом наблюдавших за ним придворных, он отважился войти; интимная беседа императора с королевой была прервана, никаких результатов она не имела.
Только благодаря упорной настойчивости Александра I, который не хотел оставить верного союзника, по Тильзитскому миру Фридриху Вильгельму вернули "Старую Пруссию", Померанию, Бранден-бург и Силезию. Все остальные провинции на западе и на востоке были у него отобраны. (Наполеон образовал из них два новых марионеточных государства - королевство Ве-стфалию и герцогство Варшавское.)
Следующие пять лет были унылым временем для прусского короля и всех прусских патриотов, в особенности после того, как в 1810 г. умерла королева Луиза, всегда бывшая душой патриотической партии. Наполеон деспотически правил в Германией и обращался с Фридрихом Вильгельмом так, словно тот был его вассалом. Для всех сделалось очевидным, что без кардинальных преобразований государственной системы и армии страна не сможет выйти из своего униженного положения. Король поставил во главе управления Штейна и поручил ему проведение реформ. В 1807 г. был принят закон об отмене крепостного права - крестьяне освободились от феодальных повинностей, но потеряли до половины своих земель. В ноябре 1808 г. прошла реформа центрального управления, создавшая вместо запутанной системы директорий и коллегий стройную иерархию министерств. Было реформировано городское управление и уничтожены привилегии отдельных провинций. Для изыскания средств пришлось распродать земли королевского домена. Духовные имения причислили к государственным. В 1809 г. был основан Берлинский университет. В то же время Шарнгерт провел реформу армии, не менявшуюся со времен Фридриха Великого. Вербовка иноземцев была запрещена, армия стала чисто прусской, и это сразу повысило ее боевой дух. Жестокие телесные наказания были смягчены, доступ к офицерским званиям открыт для всех граждан. Кроме того, много было сделано для улучшения управления частями, усовершенствования оружия и облегчения амуниции.
Известие о гибели наполеоновской армии в России вызвало патриотический подъем в Германии. С начала 1813 г. вся Пруссия уже была под ружьем. В феврале появился указ о всеобщей воинской повинности. Однако народу и министрам пришлось едва ли не силой увлекать за собой нерешительного короля. В начале января Фридрих Вильгельм уехал из Берлина в Бреславль и здесь оказался в окружении самых пылких членов национальной партии. К этому времени восстание против французов распространилось повсеместно. 15 марта император Александр с триумфом вступил в Бреславль и встретился здесь с королем. 17 марта Фридрих Вильгельм издал "воззвание к народу", которое можно было считать объявлением войны Наполеону. 19 марта был заключен союзнический договор с Россией.
Успех кампании 1813 г. долго оставался сомнителен, и у Фридриха Вильгельма имелось множество случаев горько пожалеть о том, что он ввязался в эту войну. Однако остановить ее он уже был не в силах. В мае произошли большие сражения при Люцене и Ьауцене, в которых Наполеон добился успеха. Союзная армия начала отступление, но летом наступил перелом. В июне Англия предоставила союзникам крупные денежные субсидии на продолжение войны. В августе на стороне коалиции в войну вступила Австрия. С этого момента судьба Наполеона была предрешена. Он еще добился победы в сражении под Дрезденом, но в решающей битве за Лейпциг в октябре потерпел тяжелое поражение. В декабре союзники перешли Рейн, в марте 1814 г. они вступили в Париж, а в апреле Наполеон отрекся от престола.
В том же году союзные государи съехались в Вене для устройства послевоенной Европы. Еще до начала конгресса Фридрих Вильгельм и император Александр договорились между собой о новых границах. Король согласился уступить России польские земли, которыми владел до 1806 г., а взамен собирался получить Саксонию. Этот план встретил сильное сопротивление со стороны Англии, Австрии и Франции. Споры одно время носили очень острый характер и едва не привели к войне. Только возвращение Наполеона во время "Ста дней" заставило союзников опомниться и прийти к необходимому компромиссу. 3 мая 1815 г. было заключено окончательное соглашение. Большая часть Саксонии с городами Дрезден и Лейпциг вернулась под власть саксонского короля Фридриха Августа. К Пруссии отошли пограничные с ней саксонские земли, часть великого герцогства Варшавского, а также некоторые области в Вест-фалии и на Рейне. Число прусских подданных достигло 14 млн человек. В большинстве своем это были немцы. Таким образом, Пруссия сделалась самым крупным немецким государством.
После заключения мира в 1815 г. финансовое состояние Пруссии было очень тяжелым. Государственный долг достиг огромной суммы. Бюджет неизменно сводился с дефицитом. Но вскоре благодаря строгой экономии и сокращению цивильного листа до 9 млн, государственный кредит стал улучшаться. Тогда Гофманом была создана реформированная налоговая и финансовая система, существовавшая затем вплоть до 1918 г. К 1825 г. положение финансов исправилось. После этого экономическое положение страны стало неизменно улучшаться. С 1817 г. началась реформа народного просвещения, в ходе которой открылось много новых учебных заведений и университетов. В те же годы была введена всеобщая воинская повинность. Венцом всей этой обновительной системы явилось создание в 1828 г. таможенного союза. Все внутренние таможни между членами союза были уничтожены, а внешние сделались очень умеренными.
Король вовсе не желал проводить демократические реформы. Он был недоверчив к себе, до самой старости склонен к посторонним внушениям и при этой шаткости характера оставался нерешительным. Он не мешал новому либеральному законодательству, которым его министры Штейн и Гарденберг хотели положить основание новому государственному устройству, но по своей природе так жаждал спокойствия, что для него были противны все проявления парламентской деятельности. Поэтому он всеми силами сдерживал введение представительных учреждений, хотя и не выступал прямо против них. После покушения Занда в 1819 г. в Пруссии начались гонения на демагогов и либералов. Университеты попали под надзор полиции, была введена цензура на печатные издания. Внешняя политика всецело перешла под австрийское влияние.