Из Аугсбурга Карл поехал в Кельн, где собрались пять католических курфюрстов. Здесь Фердинанд, младший брат Карла, был избран немецким королем. Карл передал ему все австрийские владения. Члены Шмалькальденского союза не признали Фердинанда королем. За поддержкой к ним обратились все другие немецкие противники Габсбургов, и раньше всех курфюрст Баварский. Это ставило Карла в затруднительное положение: в виду турецкой угрозы и опасности возобновления войны с Францией он не мог начинать сейчас войну в Германии и должен был искать примирения. После долгих переговоров летом 1532 г. в Нюрнберге был подписан мир между католической и протестантской партиями, который должен был продолжаться до созыва Вселенского собора. Католики и папа сильно досадовали на Карла за эту уступку, но он не видел другого выхода. Только после Нюрнбергского мира он смог собрать общий рейхстаг и получил наконец от князей деньги и войска для борьбы против турок. Трехсоттысячное мусульманское войско, вторгшееся в Венгрию, получило такой твердый отпор, что султан Сулей-ман не решился продолжать поход. Германия была спасена от турецкого нашествия. Зимой император отправился в Италию, чтобы договориться с папой о Вселенском соборе. Но Климент очень мало был расположен к этому, опасаясь, что собор ограничит его власть. Карл, так и не сумев уговорить его, отплыл в Испанию.
В 1535 г. император предпринял славный поход против турецких пиратов. Он высадился с 30-тысячным войском на африканском берегу и вскоре взял замок Галетту. Правивший в Тунисе Хайреддин вывел против Карла 60-тысячное войско. Решительное сражение произошло 20 июня неподалеку от города. Мусульмане не устояли против артиллерии императора и атаки его пехоты. Христиане осадили Тунис и овладели колодцами. Но воды было мало, город оборонялся упорно. Если бы осада затянулась, положение Карла стало опасным, но помощь пришла к нему с неожиданной стороны. Множество европейских невольников, запертых в городе, подняли восстание. Благодаря этому императорское войско ворвалось в Тунис. Тысячи жителей были перебиты во время двухдневной резни, остальные обращены в рабов. Карл отдал Тунис своему союзнику Мулей-Гасану, который обещал не допускать впредь морского разбоя. В Галетте остался испанский г арнизон. Карл торжественно возвратился в Неаполь, доставив свободу более чем 22 тысячам христиан. На следующий год он хотел повторить свою экспедицию, но возобновившаяся война с Францией отвлекла его от африканских дел.
Из Неаполя Карл поехал в Рим и здесь узнал, что французская армия, перейдя Альпы, захватила Савойю и Пьемонт. Карл быстро собрал 50-тысячное войско, в июне 1536 г. вытеснил французов из Савойи и решил идти во Францию. Однако этот поход кончился так же неудачно, как и прежняя попытка Бурбона овладеть Марселем. Французы загодя разорили весь Прованс, так что нельзя было достать ни провианта, ни фуража. Страшная дизентерия опустошала ряды имперской армии. Франциск уклонялся от решительной битвы, предпочитая оборонительную войну. Потеряв до 20 тысяч человек умершими от болезней, Карл в сентябре вернулся в Италию. После этого взаимного обмена ударами противники стали искать пути к миру. В июне 1538 г. было заключено перемирие. Затем оба государя съехались в Эг-Морте и провели несколько Дней в дружеских развлечениях и пирах. Мир не был подписан, однако дружеские отношения между двумя государями сохранились.
В следующем году Франциск позволил Карлу пройти через свою территорию во Фландрию для подавления волнений в Генте. Две недели император г остил в Фон-тебло, а потом еще неделю провел в Париже. Положение в Нидерландах было очень серьезным. Фламандцы сильно пострадали от войны с Францией, их возмущало равнодушие Карла к их интересам и его желание высосать из богатых нидерландских городов как можно больше денег. Восстание в Генте было первым предвестником великого национального восстания, охватившего Нидерланды четверть века спустя. Но на этот раз Карл одним своим появлением усмирил город. В феврале 1540 г. он торжественно въехал в Гент, наложил на него огромный штраф и велел построить в городе цитадель.
Из Нидерландов Карл в 1541 г. отправился в Германию на Реген-сбургский рейхстаг, где была сделана еще одна попытка примирения протестантов с католиками. Длительные прения окончательно убедили всех участников, что соглашение уже невозможно. Решение спорных вопросов было опять отложено до Вселенского собора. Император подтвердил постановление Нюрнбергского мира, фактически позволив протестантским князьям свободно продолжать реформацию в своих владениях.
Из Регенсбурга Карл поехал в Италию, с тем чтобы оттуда предпринять поход в Алжир. Была уже поздняя осень, и опытные люди советовали императору отложить свое предприятие, но он не согласился. В середине октября христианский флот добрался до Африки. Войска высадились на берег. Но в тот же вечер, прежде чем успели перетащить с судов пушки, снаряды и запасы провианта, началась сильная буря. Много кораблей было выброшено на берег, много унесено в море. Без орудий и снарядов нечего было и думать о взятии Алжира. Приходилось помышлять лишь о собственном спасении, поскольку на другой день турецкая конница стала тревожить измотанное христианское войско. В этих затруднительных обстоятельствах Карл показал много мужества и твердости. Три дня сряду, непрерывно отбиваясь от неприятеля, он вел свое войско вдоль морского берега по г рязи и болотам, пока не добрался до залива Метафуца, где собралось несколько уцелевших от бури судов. Наравне с простыми солдатами Карл не щадил сил и подвергался всем лишениям тяжелого перехода. Погрузив людей на корабли, он отправился в Италию. Этот поход, несмотря на неудачу, доставил ему г ромкую славу.
Вскоре после возвращения в Испанию возобновилась война с Франциском. Французский король тщетно ожидал вознаграждения за услугу, оказанную Карлу, однако, вопреки прежним обещаниям сделать герцогом Миланским одного из сыновей Франциска, Карл в 1540 г. отдал его своему сыну Филиппу. С этого времени Франциск энергично г отовился к войне, которая началась в 1542 г. с попытки французов овладеть Люксембургом и Русильоном. В 1543 г. г лавным театром боевых действий стала Италия, где французы с помощью турецкого флота взяли Ниццу. Однако союз с турками сильно повредил французскому королю в г лазах всех христианских государей. Карл, воспользовавшись этим, очень искусно вооружил против Франциска всех соседей: он помирился с датским королем и заключил союз с английским. На съезде в Шпейе-ре зимой 1544 г. Карлу удалось заручиться поддержкой всех немецких князей, как протестантских, так и католических. Весной он собрал на Рейне огромную армию, в которой только немцев насчитывалось до 30 тысяч. Летом он двинулся в Лотарингию и Шампань, а потом начал наступление прямо на Париж. В начале сентября императорские войска находились всего в двух переходах от французской столицы. В Париже царила паника. Дофин Генрих предлагал дать решительное сражение, но король не решился поставить свою судьбу на карту и предложил императору мир. Карл, который вовсе не стремился к войне, охотно принял его. Договор был заключен 18 сентября в Крепи.
Внешняя угроза могуществу Габсбургов на время отпала, но зато обострились отношения в самой Германии. С каждым годом вражда между протестантами и католиками все возрастала. Император до последней возможности старался примирить их между собой. В декабре 1545 г. ему удалось пересилить упрямство папы и собрать церковный собор в Триденте, но время оказалось упущенным. Протестанты, набравшие за последние годы в Германии огромную силу (из четырех светских курфюрстов трое были протестантами), уже не желали подчиняться его решениям. Карл понял, что пришло время навязать свое мнение силой оружия.
В 1546 г. . началась так называемая Шмалькальденская война. Момент был выбран Карлом очень удачно, так как среди протестантских князей царил раскол. Самый могущественный из них, герцог Саксонский Мориц, перешел на сторону императора и сражался под его знаменами. Сам Карл объявил, что целью его похода в Германию будет не стеснение веры, а единственно приведение в покорность некоторых князей, которые под прикрытием веры не уважают более ни суда, ни законов, ни императорского сана. Часть протестантских князей сохранила нейтралитет, и это было очень выгодно для Карла. Он объявил г лавных членов Шмалькальденского союза мятежниками и двинул в Германию большую армию, составленную из испанских и итальянских наемников. Первая встреча противников произошла осенью подле Ингольштад-та на Дунае. После ожесточенной пушечной пальбы протестанты, не доводя дела до решительного сражения, отступили. После этого Ульм, Аугсбург, Франкфурт и Страсбург изъявили императору свою покорность и уплатили большие штрафы. Герцог Вюртемберг-ский и пфальцграф Рейнский согласились на условия, предложенные победителями. В начале 1547 г. вся южная и западная Германия уже подчинялись Карлу. Он в это время так страдал от подагры, что лежал на носилках, будто разбитый параличом, и г оворил слабым г олосом, но был очень рад достигнутым успехам и решил немедленно двинуться в северную Германию. Курфюрст Саксонский ждал врагов у Мюльберга. Императорская армия перешла через Эльбу и 24 апреля внезапно напала на врага. Курфюрст, имевший вчетверо меньше сил, стал поспешно отступать. Испанская и неаполитанская конница рассеяла немецкую и нанесла врагам сильный урон. Сам курфюрст Иоанн Фридрих оказался в плену. Карл обошелся с ним очень надменно и далеко не милостиво. Сначала он приговорил курфюрста к смерти, но потом, смягчившись, согласился сохранить ему жизнь, но отнял курфюршество вместе со всеми владениями и передал их Морицу. Города Северной Германии изъявили свою покорность. В июне Карлу сдался другой вождь протестантов - пфальцграф Гессенский. Разъезжая по протестантским владениям, император приказывал повсюду срывать замки, выдавать ему артиллерию и выплачивать штрафы. Пишут, что герцог Альба и другие фанатики-католики предлагали выбросить из могилы тело Лютера и сжечь его. Но Карл отвечал: "Оставьте его в покое, он имеет другого Судью. Я воюю с живыми, а не с мертвыми".