Из Твери вниз Волгою до Калязина, от Калязина до Углича. Далее Казань, Орда, Беркезан, но в Астрахани начались испытания и невзгоды. Купцы были разграблены, однако вернуться на Русь им не разрешили, чтобы они не могли дать какой-либо информации («вести деля»); «голыми», то есть лишёнными всего, их заставили плыть дальше, «за море». Вместе с Хасан-беком купцы добрались до Дербента, и здесь Афанасий Никитин сделал первый выбор. Ширваншах отказался помочь купцам вернуться на родину, и они разошлись кто куда («пошёл куды его очи понесли»). Один из всех он отправился в Индию. Почему?
Среди исследователей идут споры о том, носило ли путешествие Никитина случайный характер и было вызвано стечением обстоятельств, оказавшись лишь фактом его биографии (да и ему самому «едва ли доставило… что-нибудь кроме удовольствия описать оное», по замечанию Н. М. Карамзина), или, наоборот, им руководил более широкий торговый или даже какой-то государственный интерес, а его поездка имела общественный резонанс.
Сам путешественник пишет, что пошёл «до Индея» «от многий беды… занже ми на Русь пойти не с чем, товару не осталось ничего». Но дело, вероятно, не только в этом. Весь текст сочинения позволяет делать вывод о более глубоких мотивах его странствий. «Неведомые и незнаемые земли» влекли его не только как купца-профессионала, но и как человека, жаждущего узнать окружающий мир во всем объёме доступного географического пространства, достигнуть его самых крайних точек, дойти до самого горизонта. В зените своего путешествия Никитин составляет пространный географический обзор, который интересен не столько сведениями о товарах, что продают и покупают в тех или иных пунктах, или сопоставлением их климатических условий, сколько широтой географического диапазона. Он описывает порты западного и восточного побережья Индии, получает сведения о Цейлоне, Китае; несколько далее он сопоставляет климат (зной и духоту) разных мест Индии, Средней Азии, Ирана, Аравии, Египта, причём пишет не отстранённо, не как учёный отшельник, создающий космографию, сидя в кабинете. Он хотел узнать и рассказать и о реальных условиях существования там, в частности, о возможностях приспособления к климату:
«Очень жарко в Ормузе и на Бахрейне, где жемчуг родится, да в Джидде, да в Баку, да в Египте, да в Аравии, да в Ларе. А в Хорасанской земле жарко, да не так. Очень жарко в Чаготае. В Ширазе, да в Йезде, да в Кашане жарко, но там ветер бывает. А в Гиляне очень душно и парит сильно, да в Шемахе парит сильно; в Багдаде жарко, да в Хумсе и в Дамаске жарко, а в Халебе не так жарко». Было бы рискованным предположить, что до поездки в Индию он побывал в каких-то из перечисленных пунктов, хотя ничего невероятного в этом нет.
Сопоставляет автор и изобилие разных земель — Грузинской и Турецкой, Молдавской и Подольской. В этой пространной системе координат помещена и Русская земля — Русская, не Тверская. Тверской купец выступает как выразитель общерусского самосознания в период сохраняющейся раздробленности; патриотическое чувство и любовь к родине сосуществуют с осознанием горечи междоусобиц и несправедливости: «А Русскую землю бог да сохранит!.. На этом свете нет страны, подобной ей. Но почему князья земли Русской не живут друг с другом как братья! Пусть устроится Русская земля, а то мало в ней справедливости».
В поле обозрения Афанасия Никитина вошли пространства трех континентов: Юго-Восточной, Передней Азии, Закавказья, Африки, Восточной Европы. Его «Хождение» — первое в истории географической мысли сочинение, где Русь включена в подобную систему координат.
И всё же главным объектом интересов Афанасия Никитина остаётся Индия, и это неудивительно. О ней знали очень мало. Одно из самых ранних упоминаний в летописях относится к 1352 году и связано с появлением «моровой язвы» («чёрной смерти»): «Нецыя глаголют, что тот мор пошёл из Индейския страны от Солнца-града». В тот период достоверных сведений об этой стране не было не только на Руси, но и в Западной Европе, а фантастические рассказы черпались практически из одних и тех же источников: сочинения византийского монаха Ⅵ века Козьмы Индикоплова, разных редакций «Александрии» — повествования о походе в Индию Александра Македонского, греческого литературного произведения ⅩⅡ века — «Послания» мифического индийского «царя и попа» Иоанна византийскому императору Мануилу. Это «Послание» оказалось на Руси в ⅩⅢ или ⅩⅣ веке с названием «Сказание об Индийском царстве» и было широко распространено в письменности ⅩⅤ—ⅩⅦ веков. Здесь можно было прочесть о сказочно роскошных дворцах, украшенных золотом и блистающих драгоценными камнями, об отсутствии в стране «воров, разбойников и завистливых людей» по причине её богатства; «царь и поп» Иоанн говорил и следующее: «И живут у меня в одной области немые люди, а в другой — люди рогатые, а в иной земле — трёхногие люди, и другие люди — девяти сажен, это великаны, а иные люди с четырьмя руками, а иные — с шестью…» и т. д.