В признании Константином христианства главную роль сыграли политические соображения. Он увидел, что, хотя в начале IV века христианскую религию исповедовали лишь 1/10 часть населения, христианство успело создать исключительно крепкую организацию, которая умела влиять на массы. Широкая благотворительность и надежда на загробное блаженство привлекали бедноту, проповедь смирения и покорности умеряла ее сопротивление. Языческая же религия, которая требовала лишь соблюдения внешних обрядов, оставляла простор для свободы мысли, христианство требовало полного подчинения, безоговорочного признания установленной догмы. Именно такая религия была наиболее подходящей идеологической базой для монархии, которую возглавлял «святейший» император.
Но среди христиан в это время усилились разногласия, которые были порождены изменениями социального состава христианских общин. Усиление взаимных связей между ранее разобщенными христианскими общинами выявили разные варианты вероучения. Недавние гонения также сказались на положении различных групп христиан. В годы преследований далеко не все христиане оказались, стойкими, среди колебавшихся были и епископы. Так в Африке возникло мощное течение против карфагенского епископа, которого обвиняли в нестойкости. Движение это возглавил пресвитер Донат и оно получило название донатизм. Популярность Доната в Африке была настолько велика, что впоследствии его самого избрали епископом Карфагена. В этом течении в религиозной форме отразился сепаратизм африканских провинций, который так и не удалось полностью ликвидировать. Социальный состав последователей Доната был весьма пестрым. К донатистам примкнули как низшие слои африканского населения, которые в религиозной форме выражали свой стихийный протест против социального неравенства и возникшего союза церкви с империей, так и христиане из более состоятельных слоев населения. Бедняки, которые являлись сторонниками Доната, стали объединяться в отряды и нападать на местных богачей, главным образом, на ростовщиков и на представителей разбогатевшего высшего духовенства, впоследствии им дали название циркумцеллионов (бродящие вокруг жилищ). Циркумцеллионы считали себя хранителями раннехристианской добродетели, когда христианская религия была религией бедняков. Официальная церковь осудила движение донатистов, а правительство Константина отнеслось к донатизму и вовсе враждебно.
Медиоланский эдикт привлек на сторону Константина христиан Востока, в то время как он боролся за власть с другими претендентами. Ему легче было пойти на союз с церковью, так как на Западе христианство распространилось позже, чем на Востоке, и преимущественно среди аристократии, ставленником которой являлся император Константин. О настроении западных христиан можно было судить по постановлениям («Канонам») двух епископских съездов — соборов, которые состоялись на Западе в 306 и 314 годах. Из этих «Канонов» видно, что рабы и колоны христианских господ еще оставались язычниками и активно защищали своих богов, что епископы позволяли христианам занимать общественные должности, в том числе и жреческие, и карали пожизненным отлучением христиан, отказавшихся служить в армии, тогда как женщина, засекшая до смерти рабыню, отделывалась пятилетним покаянием. Как видно, христиане из числа знати были вполне готовы к союзу с государством и Константин, запретивший преследовать господина, запоровшего до смерти своего раба, был для них подходящим союзником. Поэтому в западных провинциях религиозная политика Константина среди знати оппозиции не имела. Лишь римские сенаторы, которые продолжали держаться тысячелетних традиций республиканского и раннеимператорского Рима и были недовольны возвышением Константинополя, оставались верны старым богам и демонстративно восстанавливали их храмы.
Часть недовольных общей политикой императора Константина куриалов и интеллигенции, среди которой господствующим учением был неоплатонизм, на Востоке придерживались прежних культов, но и в рядах христиан Востока не было единства. Социальные противоречия приняли теперь религиозную окраску, а поэтому проявились в ожесточенной борьбе различных направлений. Наиболее значительным из них было арианство. Его основателем был живший в Египте александрийский пресвитер Арий, который утверждал, что Христос неизвечен, так как сотворен богом-отцом, а следовательно, он ниже отца и неравен, а только подобен ему. Отсюда следовало, что он является не богом, а лишь посредником между богом и людьми. Против этого положения восстали правоверные христиане, которых возглавлял Афанасий, вскоре ставший епископом Александрии. Они доказывали, что Христос вечен, равен и единосущен богу-отцу, а возникший из этого тезис о противоречии объявляли недоступной разуму божественной тайной. Разгоревшийся спор грозил церкви расколом. Арианство быстро получило распространение в империи, так как фактически оно было попыткой компромисса между христианством и античной идеологией неоплатоников с их учением о промежуточном существе, осуществляющем связь между богом и людьми. Эта была одна из попыток осмыслить христианство с точки зрения интеллигентного античного язычника.
Император Константин, поддерживавший христианскую церковь, естественно был противником раздоров в ее среде, так как только единая церковь могла быть ему надежно союзницей. Он стремился к примирению группировок, потому что полемика ослабляла церковную организацию. Слабо разбираясь в христианском учении, Константин отстаивал традиционную точку зрения о полном равенстве Христа и бога-отца, к тому же это равенство укрепляло и возвеличивало власть доминуса, который, таким образом, опирался на божье покровительство, а не на покровительство божьего посредника, как это выходило согласно учению Ария. Кроме того, Константин заподозрил в арианстве проявление египетского сепаратизма, тогда по желанию Константина, в 325 году, в городе Никея был собран первый, так называемый, вселенский собор епископов. Он выработал обязательный для всех христиан символ веры, который утверждал единую сущность Христа и бога-отца и осудил положения Ария.
Но это не положило конец арианству, а, напротив, с новой силой разожгло борьбу внутри церкви. В течение всего IVвека ариане и никейцы (православные) искали компромисс, обсуждая на многочисленных соборах новые символы веры, набрасываясь друг на друга с яростью, превосходившей, по словам Аммиана Марцеллина, ярость диких зверей. Епископы враждебных направлений обвиняли друг друга в растрате церковных средств, в разврате, подлогах, государственной измене, добивались ссылки своих противников, их низложения и отлучения от церкви. Арианская партия, к которой под конец жизни стал склоняться сам император Константин и которую поддерживали его преемники, временно одержала победу в восточных провинциях. К ней примкнули придворное чиновничество и городская верхушка — те, кто был слишком эллинизирован, чтобы отказаться от привычных философских категорий, даже приняв христианство. Вместе с тем они поддерживали сильную императорскую власть и были готовы полностью подчинить ей церковь. «Что я прикажу, то вам и канон», — заявил однажды сын Константина Констанций съехавшимся на собор арианским епископам, которые приняли это заявление без возражений.
Тогда же все оппозиционные церковные элементы собрались под знаменем никейского православия, которое возглавлялось епископом Афанасием, не раз побывавшим в ссылке, отчего его популярность только росла. Из его лагеря постоянно раздавались требования независимости церкви и яростные обличения «антихриста» Констанция. Кроме этого, никейцы получили сильную поддержку со стороны численно возраставших монахов и отшельников. Основателем монашества считается египтянин Антоний, его примеру следовало множество сельских и городских жителей Египта и Азии, которые бежали в пустыню, где первоначально жили в строгом, аскетизме, питаясь приношениями верующих и продуктами своего земледельческого и ремесленного труда. Они были ярыми врагами эллинистической знати, ее культуры и философии, это была одна из своеобразных форм посильного протеста против гнета империи.