Ур вскоре утратил преобладание над Шумером, однако позднее потомки Месанепады аннексировали Урук и перенесли туда свою столицу. Уро-Урукское царство (XXV–XXIV вв. до н. э.) было, пожалуй, самым богатым месопотамским государственным образованием своего времени, хотя гегемонии в Шумере добивалось лишь однажды и на короткий момент (в конце XXV в. до н. э.).
Шумеро-аккадская цивилизация Нижней Месопотамии была вплетена сетью контактов с другими цивилизационными очагами в огромную ойкумену, простиравшуюся от Кипра и Сирии до Амударьи и долины Инда — первую цивилизованную ойкумену в истории. По-видимому, в любом крупном центре этой ойкумены складывалось достаточно адекватное представление о ней целиком, и уже в середине III тысячелетия до н. э. шумеро-аккадцы устойчиво подразделяли окружающий мир на обширные этнополитические регионы: «Горы Эанны» к югу от устья Евфрата (скорее всего, ареал былых поселений местных убейдцев), Сутиум (край западносемитских племен сутиев в Сирийской степи), Марту (шумер.; акк. «Амурру»; оба эти слова обозначали одну из географических сторон света — северо-запад) в Южно-Центральной Сирии и смежных районах (важнейшими центрами этого региона были Эбла и нагорье Джебель-Бишри), Субар — названный по субареям край от гор Амана в Северной Сирии до Центрального Загроса, Кутиум (край горных племен кутиев) в Центральном Загросе, Элам в Юго-Западном Иране и «Гора Кедра» (небольшой анклав между Шумером и Эламом). К востоку от кутиев, субареев и шумеро-аккадцев — от Загроса до Гималаев — простирался огромный ареал расселения племен и народов, родственных дравидам — нынешним жителям Южной Индии.
Собственно предки дравидов обитали тогда на северо-западе Индии в бассейне р. Инд и являлись творцами первой цивилизации на территории Индийского субконтинента — Индской (Хараппской) цивилизации, известной месопотамцам под названием «Мелухха, Мелахха»; судя по тому, что столетия спустя индоарийские пришельцы именовали аборигенов Индии «млеччхами», это слово отражало самоназвание индских прадравидов-хараппцев.
Юго-Западный Иран занимало несколько племенных княжеств, чью совокупность месопотамцы именовали «Элам» (акк. досл. «Высокая (горная) страна»). Важную роль играли также Аратта в Центральном Иране, известная своими контактами с Шумером; особая этнокультурная общность на севере Ирана, занимавшая Сиалк и Гиссар и создавшая здесь обширные протогорода с развитой металлургией, царство Варахше с центром в совр. Кермане, контролировавшее территории между Эламом и зоной Индской цивилизации, и, наконец, золотоносная страна Харали на северо-восточных рубежах Ирана (видимо, ареал с центрами в Анау и Намазга-тепе на территории совр. Туркмении). О развитых контактах Месопотамии с этими регионами свидетельствуют упомянутые выше погребения Ура: найденные там золото и сердоликовые бусы происходят из Индии, лазурит — из копий Бадахшана у истоков Амударьи. По Персидскому заливу и Аравийскому морю шла морская торговля Месопотамии с Мелуххой. Одним из важных центров на этом пути был очаг цивилизации на островах Дильмун (совр. Бахрейн). Еще более плотные контакты связали Месопотамию по Евфрату, через зону власти сирийской Эблы, с берегами Средиземного моря, к которым выходили кедровые хребты Аманус и Ливан.
С развитием внешних контактов, укреплением царской власти и ростом номовых богатств войны за гегемонию в Шумере лишь усилились, а сами гегемонии утверждались и рушились с невиданной быстротой. В середине III тысячелетия до н. э. контроль над Шумером впервые начали захватывать, хоть и на короткое время, правители чужеземных городов, например загросские и эламские. В свою очередь, и шумерские номы стали порождать недолговечных «завоевателей мира». Так, царь незначительного шумерского городка Адаба Лугальаннемунду (ок. 2400 г. до н. э.), добился на время гегемонии в Шумере и, по-видимому, совершил успешные походы в окружающие регионы от Элама до Сирии, но его могущество рухнуло так же неожиданно, как возникло, еще при жизни самого завоевателя. Военные потрясения обостряли социальный кризис: победы обогащали прежде всего номовую верхушку, поражения ставили рядовых жителей на грань выживания, и они вынуждены были в еще больших масштабах обрекать себя на кабалу.
В Лагаше, одном из наиболее экономически развитых номов, дело дошло до переворота: тамошний правитель сосредоточил в своих руках практически полную собственность на половину всей земли Лагаша, начал массовое перераспределение должностей в пользу своих личных слуг, увеличил поборы и с зависимых людей, и с общинников, и при этом апогея достигло долговое закабаление общинников со стороны знати. В результате дом этого правителя оказался низложен массовым восстанием (впрочем, ему самому оставили жизнь и права гражданина), а на его место народное собрание выдвинуло некоего Уруинимгину, наделив его титулом «лугаля» (конец XXIV в. до н. э.). Тот упразднил чрезмерные поборы с населения, вновь отделил храмовое хозяйство от личного хозяйства правителя, отменил ряд долговых сделок. Такие реформы иногда проводились и в других номовых государствах Месопотамии.