Ни один центр не мог удержать гегемонии надолго. После «потопа» в Шумере существовало более десятка значительных городов-государств: Эреду, Ур, Урук, Лагаш, Умма, Ниппур, Киш и др. В первые века после «потопа» (примерно совпадающие со вторым этапом Раннединастического периода) гегемонию удерживал северный центр Киш. Возможно, его правители первыми приняли титул лугалей. Об одном из них, Этане (XXVIII в. до н. э.), сложилось предание, повествующее, как он на божественном орле успешно поднялся на небеса к богам, чтобы добыть себе «траву рождения» и обзавестись наследником. Один из его преемников, Эн-Менбарагеси, стал первым правителем, о котором мы знаем по его собственным памятникам. Он не только контролировал Шумер, но и совершал походы в край горцев-эламитов Юго-Западного Ирана.
Однако при его сыне Агге гегемонии Киша настал конец (ок. 2600 г. до н. э.). Как сообщает шумерский былинный эпос, Агга двинулся приводить к покорности южношумерский город Урук, где недавно получил власть непокорный ему эн Гильгамеш, сын эна Лугальбанды. Совет старейшин Урука готов был покориться, но народное собрание провозгласило Гильгамеша своим лугалем, т. е. признало над собой его личную власть помимо традиционных общинных институтов, и Урук оказал сопротивление. В итоге Агга попал в плен к Гильгамешу; тот пощадил соперника, но гегемония перешла от Киша к Уруку. Эта гегемония известна не только по эпосу, но и по документам архива из Шуруппака (время правления преемников Гильгамеша — XXVI в. до н. э.). Как явствует из них, урукские цари призывали на службу контингенты из одних зависимых от них царств и размещали их по другим зависимым царствам, по системе перекрестного контроля.
Сам Гильгамеш стал героем множества преданий. Согласно одному из них, он восходил на высокие Кедровые горы к востоку от Месопотамии и убил там демона кедров Хумбабу, врага людей (через несколько веков, в ходе развития традиции, место действия этого предания было перенесено в более знаменитые кедровые горы Ливана). По другим легендам, Гильгамеш открыто шел наперекор великим богам, добиваясь успеха, и даже овладел «травой бессмертия», желая сравняться с богами (по твердому представлению месопотамцев, бессмертие принадлежало только богам, а не людям, исключая пережившего Потоп Зиусудру — да и тот получил бессмертие лишь милостью бога, а не добыл сам). Однако на обратном пути «траву бессмертия» случайно съела змея, и Гильгамеш остался смертен. Общим мотивом для всех этих преданий является представление о том, что Гильгамеш желал и мог уподобляться богам. В первый же век по его смерти шумеры сочли, что он, как и его отец Лугальбанда, умерев, стал богом, и включили их обоих в список шумерских богов. Происхождение Гильгамеша тоже сочли божественным: его считали то сыном демона-инкуба и жрицы, то сыном Лугальбанды и богини Нинсун, заявляя, что он был «на две трети бог, на одну человек», более великий, чем все люди.
Ок. 2550 г. гегемонию у Урука перехватила династия Ура. Наиболее известным царем-гегемоном из Ура был Месанепада. В то время для Ура были характерны шахтные гробницы царей и уникальное погребение верховной жрицы-правительницы Пуаби; вместе с ней были похоронены десятки людей и животных, умерщвленных без всякого насилия; по-видимому, они были усыплены каким-то ядом и приняли его «добровольно-принудительно», смиряясь со своей судьбой и рассчитывая служить своей госпоже в загробном мире. Погребение Пуаби, как и уверенность в посмертной божественности Гильгамеша, показывают, что шумеры Раннединастического периода отделяли посмертную участь своих правителей (точнее, наиболее замечательных из них) от участи всех прочих людей: первые могли после смерти приобщиться к богам, вторые — нет.
Ур вскоре утратил преобладание над Шумером, однако позднее потомки Месанепады аннексировали Урук и перенесли туда свою столицу. Уро-Урукское царство (XXV–XXIV вв. до н. э.) было, пожалуй, самым богатым месопотамским государственным образованием своего времени, хотя гегемонии в Шумере добивалось лишь однажды и на короткий момент (в конце XXV в. до н. э.).
Шумеро-аккадская цивилизация Нижней Месопотамии была вплетена сетью контактов с другими цивилизационными очагами в огромную ойкумену, простиравшуюся от Кипра и Сирии до Амударьи и долины Инда — первую цивилизованную ойкумену в истории. По-видимому, в любом крупном центре этой ойкумены складывалось достаточно адекватное представление о ней целиком, и уже в середине III тысячелетия до н. э. шумеро-аккадцы устойчиво подразделяли окружающий мир на обширные этнополитические регионы: «Горы Эанны» к югу от устья Евфрата (скорее всего, ареал былых поселений местных убейдцев), Сутиум (край западносемитских племен сутиев в Сирийской степи), Марту (шумер.; акк. «Амурру»; оба эти слова обозначали одну из географических сторон света — северо-запад) в Южно-Центральной Сирии и смежных районах (важнейшими центрами этого региона были Эбла и нагорье Джебель-Бишри), Субар — названный по субареям край от гор Амана в Северной Сирии до Центрального Загроса, Кутиум (край горных племен кутиев) в Центральном Загросе, Элам в Юго-Западном Иране и «Гора Кедра» (небольшой анклав между Шумером и Эламом). К востоку от кутиев, субареев и шумеро-аккадцев — от Загроса до Гималаев — простирался огромный ареал расселения племен и народов, родственных дравидам — нынешним жителям Южной Индии.
Собственно предки дравидов обитали тогда на северо-западе Индии в бассейне р. Инд и являлись творцами первой цивилизации на территории Индийского субконтинента — Индской (Хараппской) цивилизации, известной месопотамцам под названием «Мелухха, Мелахха»; судя по тому, что столетия спустя индоарийские пришельцы именовали аборигенов Индии «млеччхами», это слово отражало самоназвание индских прадравидов-хараппцев.
Юго-Западный Иран занимало несколько племенных княжеств, чью совокупность месопотамцы именовали «Элам» (акк. доел. «Высокая (горная) страна»). Важную роль играли также Аратта в Центральном Иране, известная своими контактами с Шумером; особая этнокультурная общность на севере Ирана, занимавшая Сиалк и Гиссар и создавшая здесь обширные протогорода с развитой металлургией, царство Варахше с центром в совр. Кермане, контролировавшее территории между Эламом и зоной Индской цивилизации, и, наконец, золотоносная страна Харали на северо-восточных рубежах Ирана (видимо, ареал с центрами в Анау и Намазга-тепе на территории совр. Туркмении). О развитых контактах Месопотамии с этими регионами свидетельствуют упомянутые выше погребения Ура: найденные там золото и сердоликовые бусы происходят из Индии, лазурит — из копий Бадахшана у истоков Амударьи. По Персидскому заливу и Аравийскому морю шла морская торговля Месопотамии с Мелуххой. Одним из важных центров на этом пути был очаг цивилизации на островах Дильмун (совр. Бахрейн). Еще более плотные контакты связали Месопотамию по Евфрату, через зону власти сирийской Эблы, с берегами Средиземного моря, к которым выходили кедровые хребты Аманус и Ливан.
С развитием внешних контактов, укреплением царской власти и ростом номовых богатств войны за гегемонию в Шумере лишь усилились, а сами гегемонии утверждались и рушились с невиданной быстротой. В середине III тысячелетия до н. э. контроль над Шумером впервые начали захватывать, хоть и на короткое время, правители чужеземных городов, например загросские и эламские. В свою очередь, и шумерские номы стали порождать недолговечных «завоевателей мира». Так, царь незначительного шумерского городка Адаба Лугальаннемунду (ок. 2400 г. до н. э.), добился на время гегемонии в Шумере и, по-видимому, совершил успешные походы в окружающие регионы от Элама до Сирии, но его могущество рухнуло так же неожиданно, как возникло, еще при жизни самого завоевателя. Военные потрясения обостряли социальный кризис: победы обогащали прежде всего номовую верхушку, поражения ставили рядовых жителей на грань выживания, и они вынуждены были в еще больших масштабах обрекать себя на кабалу.