С Сасанидским Ираном поддерживались дружественные отношения, в чем были крайне заинтересованы торговые круги Константинополя и Сирии. Император Аркадий даже обратился к шаху Иездигерду I с просьбой быть опекуном своего сына Феодосия. В то же время была построена флотилия на Дунае, где имперские войска не появлялись после смерти Валента уже сорок лет, и была положена преграда гуннским набегам. В 413 г. Константинополь укрепили со стороны суши новыми стенами. Анфимий широко расширил пределы городской территории. В новую стену была включена Триумфальная арка Феодосия I, которая составила парадные ворота города, получившие название Золотых. Новые стены являлись вершиной военно-инженерного искусства и на долгие века превратили Константинополь в неприступную крепость.
После смерти Анфимия (414 г.) во главе империи становится старшая сестра Феодосия Пульхерия. Властная и энергичная, она отличалась пламенным благочестием, и под ее воздействием императорский двор во внутреннем обиходе стал походить на монастырь. В 421 г. Пульхерия выбрала в жены Феодосию красавицу Афинаиду, дочь афинского ритора. Образованная язычница, она была крещена и получила имя Евдокии. По всей видимости, под влиянием Афинаиды-Евдокии в 425 г. была основана Высшая школа в Константинополе. В ней была организована 31 кафедра: 10 грамматиков, обучавших латинскому языку, 10 — греческому, три латинских ритора и пять греческих. Позднее к ним добавились два законоведа и философ. Назначение преподавателей было предоставлено сенату, а школа находилась в ведении префекта города. Эта школа (историки часто называют ее «университетом») сыграла огромную роль в создании официальной элиты империи. Сотни византийских администраторов, юристов и дипломатов прошли эту школу, где преподавание римского права сопровождалось изучением языков и риторики, философии и литературы, и где языческая традиция сочеталась с христианской верой. В 438 г. был издан «Кодекс Феодосия», сборник указов христианских императоров, начиная с Константина I и до времени Феодосия II. Он был введен в Восточной и Западной частях империи и оказал большое влияние и на законодательство варварских королевств.
40-е годы V в. стали тяжким испытанием для всего Балканского полуострова. Гунны, во главе которых стал грозный Аттила, овладели пограничными крепостями, взяли штурмом Аркадиополь и Филиппополь. Императорская армия, брошенная против гуннов, потерпела страшное поражение во Фракии. С гуннами был заключен мир на тяжелых для империи условиях: уплатить одновременно 6 тыс. фунтов золота, выдать всех перебежчиков и впредь выплачивать крупную дань. Несмотря на мирные соглашения, полчища Аттилы постоянно нарушали мир, и Византийская империя все время находилась под ударом, из-за чего не могла оказать помощь Западу в его борьбе с вандалами, которые прочно осели в Северной Африке, создав там свое королевство.
В 428 г. константинопольским патриархом стал Несторий, придерживавшийся взглядов о самостоятельности человеческой природы в Иисусе Христе и называвший Деву Марию не Богородицей, а Христородицей. По имени Нестория это религиозное течение получило название несторианства. Начав преследования своих противников, Несторий вызвал в церкви большую смуту. Особенно энергично выступал против него патриарх Александрии Кирилл, а также римский папа Целестин, осудивший на соборе в Риме еретическое учение. Под влиянием Пульхерии император Феодосий созвал в 431 г. в Эфесе третий Вселенский собор, признавший несторианство ересью. Несторий был отправлен в ссылку, где и умер. Но много несториан оставалось в Сирии и Месопотамии. В главный центр течения превратилась Эдесса. Позже многие несториане переправились в Иран, где им оказывалось покровительство властей.
В противоположность несторианству в Византии возникло новое учение. Приверженцы Кирилла Александрийского, настаивающего на «единой воплощенной природе Слова Божьего», заключали, что человеческая природа Христа была поглощена божественной. Учение это стало называться монофиситством, а его последователи — монофиситами (от греч. μόνος; — «один» и φύσις; «природа»). Монофиситство особенно сильно укрепилось в Александрии при преемнике Кирилла епископе Диоскоре. По его настоянию Феодосий II собрал в 449 г. собор в Эфесе, получивший в истории название «Разбойничьего собора». На нем александрийская партия во главе с Диоскором добилась официального признания монофиситства. Император утвердил постановление собора, но это решение не принесло церкви мира. В момент сильных церковных смут Феодосий II скончался, оставив решение вопроса о монофиситстве своему преемнику.