Следующие за Юстинианом императоры, его племянник Юстин II (565–578), Тиверий (578–582) и зять Тиверия Маврикий (582–602), унаследовали истощенную как в финансовом, так и в военном отношении империю и в то же время вынуждены были выдерживать ожесточенный напор аваров, славян, лангобардов на севере и персов на востоке. В 573 г. шаханшах Хосров I разбил византийцев у стен Нисибиса, а затем взял крепость Дару. Авары вместе со славянами все сильнее угрожали придунайским провинциям. В 60-х годах VI в. в Паннонии был основан Аварский каганат, ставший главным врагом Византии в Европе. В 577 г. славяне переправились через Дунай, наводнили Фракию, разграбили и разорили Македонию и Фессалию. Лангобарды, которых Юстиниан поселил в Норике, в 568 г. вторглись в Италию и в течение нескольких лет покорили большую ее часть. Под властью Византии остались лишь Равенна с прилегающей к ней областью, Южная Италия и Сицилия. Лангобардское вторжение привело к постепенному отдалению Италии от Византии. Не выдержав тяжести выпавшей на его долю задачи, Юстин II сошел с ума.
Византия осознала, что не способна отбиваться от всех внешних врагов и поэтому, придерживаясь оборонительной тактики в Италии и откупаясь выплатой увеличенной дани от нападений аваров, главные усилия сосредоточивает против наиболее опасного врага — Сасанидского Ирана. В 591 г. Маврикию удалось довести до успешного конца двадцатилетнюю войну с персами, посадить на шахский престол своего ставленника Хосрова II Парвиза и присоединить к Византии Иверию и значительную территорию персидской Армении. Наиболее упорными врагами Византии при Маврикии оказались авары. Несмотря на высокую дань, которую Византия им платила, они продолжали совершать набеги. И лишь заключив мир с Ираном, Маврикий смог бросить на защиту дунайской границы крупные силы.
Маврикий не мог выделить значительных войск для Италии. Против лангобардов он сумел направить франков, выплатив им крупные суммы. Совместное нападение византийцев и франков, хотя и не принесшее крупных успехов, прекратило дальнейшие завоевания лангобардов. Из византийских владений в Италии Маврикий образовал особое наместничество — экзархат, глава которого являлся военным правителем с широкими полномочиями, подчинявшим себе и гражданское управление. Такое устройство позднее было проведено и для Африки, где был образован Карфагенский экзархат. Экзархаты явились прообразом будущих фем — военных округов.
Внешние успехи давались империи тяжелой ценой. Маврикий пытался ликвидировать трудности, увеличивая налоги, экономя на воинском жаловании и раздачах константинопольскому плебсу. Это привело к волнениям в столице и в армии. В 602 г. дело дошло до открытого восстания. Маврикий приказал войскам, действовавшим против аваров и славян, перезимовать за
Дунаем. Он рассчитывал таким способом избавить казну от расходов, полагая, что армия будет кормиться за счет грабежа чужеземных областей. Но солдаты не подчинились, подняли мятеж, избрали своим предводителем центуриона Фоку и двинулись на Константинополь. Восстание в армии встретило полную поддержку населения столицы. На улицы вышли обе цирковые партии. Были подожжены дворцы близких к императору сановников. Через несколько дней Фока (602–610) был провозглашен императором. Он торжественно въехал в Константинополь, разбрасывая народу золотые монеты. Вскоре Фока приказал казнить Маврикия, прежде обезглавив на глазах императора его сыновей.
По своему происхождению Фока принадлежал к народным низам, но сумел прекрасно договориться с некоторыми представителями столичной знати, оставив их на прежних постах. Фока также получил поддержку римского папы, в угоду которому сменил равеннского экзарха. Кроме того, придерживаясь православия, он с беспощадной жестокостью относился к монофиситам и евреям, против которых развернул суровые репрессии.