Жесточайшим террором он отвечал на растущую оппозицию сенаторской знати и высшего чиновничества. Постепенно в стране разразилась подлинная гражданская война, охватившая Киликию, Сирию, Палестину, Малую Азию и Египет. Внутренние смуты ослабили империю. Славяно-аварский натиск правительство уже не могло остановить. Балканский полуостров оказался фактически открыт для вторжения северных соседей. Вторгнувшиеся в империю персы смогли вновь взять пограничную крепость Дару, а затем устремились в Армению и Малую Азию. Они были остановлены лишь у Босфора.
Наконец, сенатская партия заручилась поддержкой главы Карфагенского экзархата, поднявшего восстание против Фоки. Вскоре к нему присоединился Египет. Африканский флот под командованием Ираклия, сына экзарха, отплыл в Константинополь и беспрепятственно овладел столицей империи. 5 октября 610 г. Фока был казнен, а Ираклий в тот же день провозглашен императором.
Ираклий (610–641) проявил себя талантливым полководцем и энергичным государем, но начало его правления совпало с тяжелыми бедствиями. Империя была охвачена глубочайшей хозяйственной разрухой. Почти весь Балканский полуостров оказался в руках славян. Не менее опасное положение сложилось на Востоке. К этому времени военные действия персов приобрели характер планомерных завоеваний. В 611 г. персы овладели Антиохией. Завоевав Сирию, они двинулись в Палестину и приступили к осаде Иерусалима, взятие которого сопровождалось особой жестокостью. Город не смог оправиться после этого разгрома. По образному выражению летописца, «небесный Иерусалим плакал о земном Иерусалиме». Храм Гроба Господня, построенный Константином Великим и Еленой, подвергся сожжению и разграблению. Одна из самых дорогих святынь, Святое Животворящее древо, Крест Господень, была увезена в Иран. В 619 г. персы овладели Египтом. Легкость завоевания Сирии и Египта объясняют преобладанием в этих областях монофиситов. Испытывая постоянные гонения, они предпочли владычество относительно веротерпимых персов.
Положение казалось настолько безнадежным, что Ираклий даже собирался перенести столицу в Карфаген, однако после некоторых колебаний решил начать войну с Ираном. Поскольку казна была истощена, император решил воспользоваться церковными сокровищами столицы и провинции и повелел отчеканить большое количество золотой и серебряной монеты. Это дало возможность реорганизовать армию и заручиться помощью союзников — ивиров, армян, лазов и абазгов. Особенно важен был союз с хазарами.
Весной 622 г. Ираклий переправился в Малую Азию. Персидский поход, имевший к тому же целью возвратить Животворящее древо в Иерусалим, получал вид священной войны. Ожесточенные бои велись в Армении, Лазике, Азербайджане и Ассирии. Персы заручились поддержкой аварского кагана, который в 626 г. осадил Константинополь. Однако византийцам удалось потопить флотилию славянских ладей, которую каган взял с собой. Аварский каганат потерпел сокрушительное поражение и вскоре распался. Ираклий в 627 г. разгромил персидскую армию около развалин древней Ниневии, и от этого удара Иран уже не оправился. Возвращенный из Ирана Честной Крест был водружен на прежнее место к великой радости всех христиан.
После разгрома персов Ираклий впервые (в 629 г.) официально назвал себя василевсом (царем). Это название давно уже употреблялось в сочинениях византийских историков и хронистов, но не было принято в качестве официального титула. До VII в. использовался латинский титул «император», переводимый на греческий как «автократор» (самодержец). Но пока вне Византии существовал независимый государь могучей древней державы, императоры воздерживались принимать титул, который пришлось бы разделять с другим монархом. Но как только был разгромлен персидский шах, византийский император принял тот титул, который в течение столетий прилагался к нему неофициально.
В правление Ираклия началось осуществление важных социальных и административных реформ, завершившихся лишь в конце VII в. В провинции стали создаваться первые фемы, которые, подобно экзархатам, являлись военно-административными округами, где военная и гражданская власть осуществлялась одним лицом — стратегом (полководцем). Одновременно начался процесс перестройки центрального аппарата. Ираклий отходил от централизованного режима предшествующей эпохи, сокращая жалование чиновникам и раздавая податные льготы.
Ираклий пытался примирить монофиситов с халкидонитами с помощью компромиссной религиозной формулы, которая была найдена в монофелитстве, признававшем в Иисусе Христе при двух природах одну волю, что являлось известной уступкой монофиситству. Эта попытка, однако, успеха не имела. Среди православного духовенства монофелитство вызывало неприятие, выразителем которого станет Максим Исповедник.