Весной 1842 г. главный правитель А. К. Этолин предложил Загоскину готовиться к путешествию в глубинные районы Аляски. По-видимому, непосредственным инициатором этого замечательного похода был сам Загоскин. Инструкция вместе с тем требовала «исследовать из Михайловского редута течения до самых вершин рек Квихпака и Кускоквима… Составить, по возможности, удовлетворительное описание страны, орошаемой этими реками, и определить удобнейшие и ближайшие переносы из одной реки в другую».
Легендарная экспедиция Лаврентия Загоскина началась 4 декабря 1842 года и продолжалась 566 дней. Она стала самой плодотворной и продолжительной в истории исследований Русской Америки. Зимой на лыжах, летом в самодельной байдаре, в сопровождении всего лишь пяти или шести спутников, Загоскин тщательно обследовал огромную страну – бассейны великих рек Русской Америки – Квихпака (Юкона) и Кускоквима, представлявших в то время «белое пятно» на географической карте. Он прошел пешком и проплыл в кожаной лодке свыше 5 000 верст, проник в районы, где до него не ступала нога европейца, открыл науке почти неизвестный мир эскимосских и индейских племен, расселенных по заокеанской окраине России. За это время Лаврентий Алексеевич освоил основы нескольких языков эскимосов и атабасков, завёл дружбу с туземцами и благодаря доброму отношению к местному населению заслужил уважение, и в отличие от многих других путешественников, традиционно растрачивавших экспедиционные деньги, вернулся в Россию с товаром на сумму, окупившую большую часть экспедиции. Были пройдены и исследованы реки Хотыльно, Квихпак, Инноко, Кускоквим с возвращением обратно. Экспедиция завершилась 21 июня 1844 года переходом из Икогмюта в редут Святого Михаила. Итогом экспедиции стала книга «Пешеходная опись части русских владений в Америке, произведенная лейтенантом Л. Загоскиным в 1842, 1843 и 1844 годах». В конце 1845 года после шестилетнего отсутствия Л. А. Загоскин вернулся в Петербург.
Достоинства книги Загоскина сразу же отметила периодическая печать. В известной статье «Взгляд на русскую литературу 1847 года» В. Г. Белинский на страницах «Современника» оценил работу Загоскина как одну из наиболее замечательных ученых статей истекшего года.
Журнал «Библиотека для чтения» назвал Загоскина «знаменитым русским путешественником…, который в нашей Русской Америке открыл совсем новую Америку, целые государства с сильною пышною растительностью под широтою Архангельска, с богатыми лугами и долинами, с чудными реками и озерами, настоящий рай иперборейский».
«Сын Отечества» обстоятельный обзор труда Л. А. Загоскина заключил словами: «Пешеходная опись» – книга столько же занимательная для обыкновенных читателей, сколько полезная для ученых». «Отечественные записки» высказали законное удивление по поводу того, что на экспедицию было затрачено всего лишь 3 052 рублей серебром, причем обратно экспедицией было сдано инструментов, орудия и товаров на 1 467 рублей и пушнины на 2 240 рублей. «Оказывается, что экспедиция доставила барыша 655 рублей! Вероятно, такие результаты ученых экспедиций беспримерны». Помимо того журнал отметил крайнюю скудость снаряжения экспедиции и малочисленность ее состава – всего пять человек.
8 января 1847 г. в Петербурге, по предложению Ф. П. Врангеля, доклад о путешествии Л. А. Загоскина был прочитан на общем собрании Русского географического общества известным ученым моряком С. И. Зеленым. Текст доклада с приложением меркаторской карты части Северо-Западной Америки, составленной Загоскиным, списка астрономически определенных пунктов, словарей и других материалов был опубликован в очередном номере «Записок» общества. Александр Фёдорович Миддендорф – русский путешественник, географ, зоолог, ботаник и натуралист, академик и непременный секретарь Петербургской Академии наук считал, что своей картой, основанной на определении широты и долготы примерно сорока пунктов, Загоскин создал основу для описания огромной территории в глубине Аляски. По мнению Миддендорфа, исследования Л. А. Загоскина были особенно ценны тем, что они охватили бассейн Квихпака и Кускоквима, который «в этнографическом отношении вызывает большой интерес, так как здесь лежит южный район контакта эскимосских племен с распространяющимися с востока так называемыми североамериканскими индейцами».