Дальнейшее продвижение в Сибирь шло главным образом в восточном направлении, в слабозаселённые и наиболее богатые пушным зверем таёжные и тундровые районы, поскольку пушнина была одним из основных стимулов освоения Сибири на раннем его этапе. К тому же продвижение в лесостепные, степные и горные районы Южной Сибири сдерживалось постоянной угрозой набегов со стороны многочисленных и воинственных кочевых народов, а также сопротивлением монгольских алтын-ханов, джунгарских феодалов и киргизских «князцов», претендовавших на власть над обитавшими здесь племенами.
Дальше на восток (с Оби на Енисей, а затем — на Лену) русские люди шли двумя путями: северным — через Мангазею и южным — вверх по Оби. Ещё в конце XVI века промышленники из Мангазеи по Турухану пришли на Енисей. Здесь в 1607. году на месте одного из поставленных ими зимовий был основан Туруханск, ставший основной базой дальнейшего продвижения на восток. Со временем перенёс сюда свою резиденцию и мангазейский воевода. По мере того как «испромышлялся» соболь в Западной Сибири, ватаги промышленников в поисках новых «соболиных мест» шли всё дальше за Енисей по его восточным притокам — Нижней Тунгуске и Подкаменной Тунгуске. Появились их зимовья и на Вилюе. Каждый год на зимовку в Туруханске собирались многие сотни промышленников. Здесь встречались ватаги, направляющиеся на промысел и возвращающиеся с промысла, шла оживлённая торговля, здесь узнавали об открытиях «новых землиц» и о путях, ведущих к ним, из уст в уста передавались рассказы о великой реке Лене, текущей где-то на востоке.
Примерно в 1620 году из Туруханска на поиски этой реки отправился «гулящий человек» Пенда во главе ватаги из сорока таких же, как и он, вольных промышленников. Это легендарное путешествие продолжалось несколько лет, его участники преодолели около десяти тысяч километров. Отряд Пенды поднялся по Нижней Тунгуске и, преодолев её скалы и стремнины, дошёл до самых её верховий. Перевалив носуху через волок, он вышел на Лену и спустился по ней до того места, где позднее был основан Якутск. Отсюда он повернул обратно, дошёл до истоков Лены и через бурятские степи вышел на Ангару. Первым из русских проплыв по Ангаре, преодолев её грозные пороги, Пенда и его товарищи уже знакомой дорогой по Енисею вернулись в Туруханск. Так впервые русские люди побывали на Лене и познакомились с якутами.
Стихийная вольнонародная колонизация опережала правительственную. Впереди шли вольные промышленники. И лишь по их следам, путями, ими проторёнными, в открытые ими «землицы» шли отряды служилых людей, приводившие под «высокую государеву руку» местное население и облагавшие его ясаком. Весьма характерно в связи с этим выражение «наказа», данного властями руководителю одного из таких отрядов, который в 1629 году был послан из Тобольска на Нижнюю Тунгуску и Леву: ему предписывалось дойти туда, «до коих мест ходят промышленные люди на промысел». И тем не менее именно участников этих походов мы часто несправедливо считаем первопроходцами и первооткрывателями. Мы просто больше о них знаем, так как до нас дошли их отчёты («скаски» и «отписки»), которые они должны были подавать властям. Вольные же промышленники ни перед кем не отчитывались, не описывали своих подвигов и походов. Лишь о некоторых из них мы знаем по случайным упоминаниям в «отписках» служилых людей. Сотни действительных первопроходцев остаются для нас безымянными. Даже о выдающемся походе Пенды мы знаем лишь благодаря тому, что устные предания о нём, передававшиеся из поколения в поколение, были записаны в середине XVIII века известным исследователем Сибири И. Г. Гмелиным.
Южным путём, по Оби и её притоку Кети, русские достигли Енисея в его среднем течении несколько позже — в начале XVII века. В 1619 году здесь был основан Енисейск, ставший центром обширного Енисейского уезда. Продвижение вверх по Енисею столкнулось со встречным движением монгольских алтын-ханов и сопротивлением подвластных им киргизских «князцов». Крайним южным русским форпостом здесь на протяжении всего века оставался Красноярск. Поэтому из Енисейска русские стали продвигаться на восток по Ангаре и далее на Лену. В конце 20-х годов был открыт путь с Ангары — её притоком Илимом и с Илима «Ленским волоком» на приток Лены Куту. Этой дорогой, ставшей вскоре основной, в 1628 году на Лену прошёл казак Василий Бугор. В 1632 году енисейский казачий сотник Пётр Бекетов основал Ленский острог (Якутск), ставший основной базой дальнейшего освоения Восточной Сибири.