Первые боевые действия «Инианаполис» провел в южной части Тихого океана, в контролируемых противником водах, примерно в 350 милях южнее Рабаула. Вечером 20 февраля 1942 года американские корабли были атакованы восемнадцатью двухмоторными японскими бомбардировщиками, летевшими двумя волнами. В последовавшем бою 16 самолетов противника были сбиты истребителями с авианосца «Лексингтон» и точным зенитным огнем с кораблей охранения. Позднее были уничтожены два японских гидросамолета, пытавшихся осуществить слежение за американским соединением.
10 марта Оперативное соединение, усиленное авианосцем «Йорктаун» атаковало японские базы Лае и Саламоа на Новой Гвинее, где противник сосредоточил крупные десантные, силы. Палубные самолеты с американских авианосцев достигли полной внезапности, подойдя к целям с юга над горным хребтом Оуэн Стэнли. Им удалось нанести тяжелые повреждения боевым кораблям и транспортам противника. При этом американские истребители сбили много японских самолетов, пытавшихся защитить свои базы от удара с воздуха.
После этого боя «Индианаполис» вернулся в Соединенные Штаты для ремонта и модификации, проэскортировал конвой, направлявшийся в Австралию. Затем крейсер поспешил в северную часть Тихого океана, где высадка японцев на Алеутские острова значительно осложнила обстановку. Погода в районе Алеутских островов всегда была очень тяжелой: холода, туманы, штормы, сильные ветры, дожди и снежные бураны.
7 августа 1942 года соединение, в состав которого был включен «Индианаполис», подошло к главному японскому опорному пункту на Алеутах: острову Кыска и, воспользовавшись временным улучшением погоды, начали бомбардировку этого острова, маневрируя в предательских водах среди не отмеченных на картах рифов. Несмотря на довольно плотный туман, самолеты-корректировщики, катапультированные с крейсеров, доложили о потоплении нескольких кораблей противника в порту и о бушующих на берегу пожарах. Подход американских кораблей был настолько внезапным, что японские береговые батареи начали отвечать только через 15 минут. Некоторые из них вели зенитный огонь, полагая, что подверглись удару с воздуха.
На сцене боя появились японские подводные лодки, но были отогнаны глубинными бомбами американских эсминцев. Зенитным огнем с кораблей была сорвана попытка противника атаковать соединение с воздуха. Несмотря на то, что точных результатов бомбардировки выяснить не удалось, операция была признана успешной. Но она также продемонстрировала необходимость иметь базу вблизи захваченных японцами островов.
В связи с этой необходимостью американцы в конце месяца заняли остров Адак, обеспечив себя базой для рейдов надводных кораблей и авиации вдоль всей цепи Алеутских островов. В январе 1943 года «Индианаполис» входил в состав сил поддержки при оккупации Амчитки, еще одной базы на Алеутах. Ночью 19 февраля 1943 года, когда «Индианаполис» вместе с двумя эсминцами патрулировал воды юго-западнее острова Атту, чтобы не допустить подвоза подкреплений к захваченным противником островам, он обнаружил японский транспорт «Акагане-мару». Поняв, что ему уже не уйти, транспорт открыл огонь по «Индианаполису». В ответ крейсер обстрелял транспорт 203-мм снарядами. Японский транспорт, который, как оказалось, был нагружен боеприпасами, взорвался и затонул со всем экипажем.
Весну и лето 1943 года «Индианаполис» продолжал оперировать в Алеутских водах, занимаясь проводкой конвоев и артиллерийской поддержкой десантных операций. В мае был отбит у японцев захваченный остров Атту. После этого все внимание было сконцентрировано на острове Кыска — последнем оплоте японцев на Алеутах. Однако еще до высадки американцев 15 августа японцам удалось под прикрытием тумана и непогоды эвакуировать весь гарнизон острова.
Пройдя ремонт на острове Мар, «Индианаполис» направился в Перл-Харбор, где стал флагманским кораблем командующего 5-м флотом вице-адмирала Раймонда Спрюэнса.
10 ноября 1943 года «Инцианаполис» вышел из Перл-Харбора в составе главных сил, участвовавших в операции «Гальваник» — вторжении на острова Джильберта. 19 ноября «Индианаполис» в составе отряда крейсеров бомбардировал атолл Тарава, а на следующий день — остров Макин. Затем крейсер вернулся к Тараве, где обеспечивал непосредственную огневую поддержку высадившимся войскам. В этот день зенитчики «Индианаполиса» сбили еще один самолет противника. В течение трех суток орудия тяжелого крейсера бомбардировали Тараву, пробивая дорогу морской пехоте, ведущей ожесточенные и кровавые бои с фанатичными японскими защитниками атолла.