При подходе к японским берегам была достигнута полная тактическая внезапность, и удары наносились в течение двух суток. В ходе боев 16 и 17 февраля американцы потеряли 49 палубных самолетов со своих авианосцев, уничтожив при этом в воздухе и на земле 499 самолетов противника, то есть в 10 раз больше. Кроме того, были потоплены японские авианосец, эсминец, 9 кораблей береговой обороны, 2 эскортных миноносца и транспорт-сухогруз. Были уничтожены ангары. мастерские, цеха и много других аэродромных сооружений. В двухдневных боях тяжелый крейсер «Индианаполис» играл важную роль, обеспечивая прикрытие авианосцев.
Сразу же после этой операции соединение полным ходом направилось к островам Бонин, чтобы оказать поддержку высадке на Иво-Дзиму. Корабли оставались в этом районе до 1 марта, прикрывая десантные суда и бомбардируя объекты противника на берегу. 25 февраля «Индианаполис» снова в составе авианосного соединения адмирала Митчера участвовал в рейдах на Токио и Хачидзо (на южном побережье Хонсю). Несмотря на очень плохую погоду, американцам удалось уничтожить 158 японских самолетов и потопить пять небольших судов.
Для продолжения наступления необходимо было захватить базу, находившуюся в непосредственной близости от главных японских островов. Лучше всего для этой цели подходил остров Окинава в группе архипелага Рюкю. 14 марта 1945 года «Индианаполис» в составе соединения быстроходных авианосцев покинул атолл Улити и направился к берегам Японии.
18 марта с позиции в 100 милях юго-восточнее острова Кюсю авианосцы нанесли удар по аэродромам Кюсю, а также по кораблям в военно-морских базах Кобе и Куре.
Обнаружив 21 марта американское соединение, японцы направили 48 бомбардировщиков и торпедоносцев для атаки американских кораблей. 24 истребителя, поднявшиеся с палуб авианосцев, перехватили самолеты противника на удалении 60 миль от кораблей. В коротком бою все японские бомбардировщики были уничтожены.
24 марта началась предварительная бомбардировка Окинавы перед высадкой десанта, и в течение семи последующих суток «Индианаполис» обстреливал из 203-мм орудий объекты береговой обороны противника. Японские самолеты постоянно атаковали находившиеся у Окинавы американские корабли. Зенитчики «Индианаполиса» сбили шесть самолетов противника и участвовали в уничтожении двух других.
31 марта, за сутки до начала высадки морского десанта на Окинаву, сигнальщики «Индианаполиса» заметили одномоторный японский истребитель, которой, появившись из рассветной дымки, начал почти вертикальное пикирование прямо на мостик крейсера. 20-мм зенитные автоматы крейсера тяжело повредили и подожгли атакующий самолет, но японский летчик-самоубийца с высоты всего 8 метров сбросил бомбу и врезался на своем пылающем истребителе в кормовую часть верхней палубы «Индианаполиса» со стороны левого борта. Камикадзе, отброшенный рикошетом от палубы, упал за борт, причинив мало повреждении, но сброшенная им бомба, пробив все палубы крейсера, включая и днище, взорвалась под «Индианаполисом», пробив гидравлическим ударом в нескольких местах днище корабля. Несколько отсеков были затоплены, погибли 9 моряков. «Индианаполис» слегка осел кормой и получил незначительный крен на левый борт. Подбитый крейсер подошел к плавмастерской для производства срочного предварительного ремонта. Осмотр выявил повреждения гребных валов, топливных цистерн и установки для опреснения воды.
Несмотря на полученные повреждения, «Индианаполис» под своими машинами добрался до верфи ВМС на острове Мар, где встал на ремонт. Завершив ремонт, «Инцианаполис» получил приказ полным ходом направиться к острову Тиниан, чтобы доставить туда компоненты атомных бомб, которые вскоре были сброшены на Хиросиму и Нагасаки.
Не проведя послеремонтных испытаний, «Инцианаполис» 16 июля спешно вышел из Сан-Франциско и 19 июля прибыл в Перл-Харбор. Оттуда крейсер направился к Тиниану, 26 июля прибыл к острову, покрыв расстояние в 5000 миль от Сан-Франциско всего за 10 суток.
Сдав свой сверхсекретный груз, «Индианаполис» получил приказ следовать далее в залив Лейте. Там в составе соединения вице-адмирала Олдендорфа крейсер должен был продолжить боевую службу у Окинавы. Выйдя с Гуама 28 июля, «Индианаполис» без эскорта, прямым курсом направился в залив Лейте.
30 июля 1945 года, в 00:15, два сильных взрыва прогремели в носовой части правого борта крейсера. Через 12 минут «Индианаполис» опрокинулся и затонул в точке 12°02′ С и 134°48′ В. «Индианаполис» получил попадание двумя торпедами с японской подводной лодки «Джи-58», которой командовал капитан 3-го ранга японсксго флота Хасимото.