Центром первой волны основных военных действий стала Италия, чьи богатые, но уязвимые города-государства манили французских монархов, которые вторглись сюда в 1494 году, что, как и следовало ожидать, побудило другие страны (Испанию, австрийские владения Габсбургов и даже Англию) создавать альтернативные коалиции, чтобы заставить Францию отступить{37}. В 1519 году, когда Испания и Франция все еще враждовали из-за претензий последней на Милан, Европу облетела весть об избрании Карла V императором Священной Римской империи и его вступлении в наследование испанскими и австрийскими территориями, принадлежавшими Габсбургам. Новость о столь значительном возвышении главного соперника не могла оставить равнодушным амбициозного короля Франции Франциска I (1515–1547), и тот предпринял серию ответных шагов — не только в самой Италии, но и на границе с Бургундией, южной частью Нидерландов и Испанией. Участие в итальянской кампании закончилось для французской армии поражением и пленением Франциска I в битве при Павии (1525). Но уже через четыре года неугомонный монарх вновь повел свои войска в Италию, где их вновь остановила армия Габсбургов. И несмотря на то, что Франциск в очередной раз официально отказался от притязаний на Италию при подписании мира с Испанией в Камбре в 1529 году, он и в 1530–1540-х продолжал воевать с Карлом за эти территории.
При неравенстве сил Франции и владений Габсбургов в те времена для Карла V не составляло особого труда пресекать любые попытки экспансии со стороны недружелюбного соседа. Сложности начались после того, как он стал императором Священной Римской империи и вместе с титулом получил еще немало других врагов. Самым грозным из них были турки, которые не только распространили в 1520-х годах свое влияние по всей Венгрии (и даже осаждали Вену в 1529 году), но и угрожали Италии с моря, а вместе с североафриканскими берберскими пиратами — и прибрежной части самой Испании{38}. Осложнял все и молчаливый и нечестивый союз османского султана и Франциска I против Габсбургов, существовавший не одно десятилетие. В 1542 году французский и турецкий флот фактически объединили свои силы для нападения на Ниццу.
Еще одной большой проблемой для Карла V была Германия, которую Реформация буквально разорвала на отдельные куски, при этом Лютер стал реальной угрозой для старого порядка, тем более что теперь его поддерживали и другие государства с правителями-протестантами. Учитывая прочие трудности, с которыми Карлу приходилось также разбираться, неудивительно, что он не мог уделить достаточного внимания лютеранской проблеме в Германии вплоть до середины 1540-х годов. Когда же он это сделал, то поначалу добился значительных успехов, особенно после того, как нанес поражение войскам основных протестантских королей в битве при Мюльберге (1547). Но любое усиление власти Габсбургов и самой империи всегда настораживало соперников Карла V, поэтому правители северогерманских территорий, турки, французский король Генрих II (1547–1559) и даже папская курия стремились ослабить его позиции. К 1552 году французские войска вступили на территорию Германии для оказания поддержки местным протестантским государствам, которые, таким образом, получили возможность оказать серьезное сопротивление императору, стремящемуся к централизации власти. Подтверждением может служить заключение Аугсбургского мирного договора (1555), прекратившего на время религиозные войны в Германии, а затем и Като-Камбрезийский мир (1559), положивший конец франко-испанскому конфликту. В определенной степени отречение Карла V в 1555 году как главы Священной Римской империи в пользу своего брата Фердинанда I (император, 1555–1564), а в 1556 году как короля Испании в пользу сына Филиппа II (1556–1598) также связано с событиями в Германии. Если австрийская и испанская ветви Габсбургов и оставались после всего этого тесно связаны друг с другом, то теперь это было больше похоже, по словам историка Маматея (Mamatey), «на двуглавого черного орла на имперском гербе, у которого одна голова — Вена, а другая — Мадрид, и смотрят они в разные стороны — на восток и на запад»{39}.