В ноябре 1925 г. А.И. Микоян переезжает в Москву, где продолжает свою трудовую деятельность на заводе «Динамо» им. С.М. Кирова. В 1927 г. его направляют на партийную работу секретарем парткома Октябрьского трамвайного парка. С декабря 1928 г. он призывается в ряды Красной Армии и становится курсантом полковой школы 18-го стрелкового полка 6-й дивизии РККА. По окончании срочной службы в 1930 г. Микоян направляется в Москву секретарем парткома завода «Компрессор» Наркомтяжпрома, а в следующем году — на учебу в Военновоздушную академию РККА им. проф. Н.Е. Жуковского. В октябре 1937 г. он оканчивает ее инженерный факультет с присвоением квалификации военный инженер-механик ВВС РККА.
Будучи слушателем академии, А.И. Микоян еще в начале 1935 г. принял участие в исследовательской работе по использованию маломощной авиации в горах в зимних условиях, являясь техником одного из выделенных для этого самолетов У-2. В 1936 г. с группой однокурсников он создал свою первую конструкцию — авиетку «Октябренок». Дипломную работу на тему «Одноместный истребитель со специальным вооружением» он защитил на «отлично».
По рекомендации государственной экзаменационной комиссии А.И. Микоян был направлен для дальнейшего прохождения службы в военное представительство ГУ ВВС КА на заводе №1 им. Авиахима. С февраля 1938 г. в качестве помощника военпреда он принимал непосредственное участие в работах по внедрению в серийное производство маневренных истребителей И-15бис и И-153, контролировал ход работ по их доводке, принимая участие в служебных совещаниях на самом высоком уровне.
В марте 1939 г. А.И. Микояна перевели из военной приемки в ОКБ Н.Н. Поликарпова, где его назначают начальником бригады, а затем начальником КБ-1 по маневренным истребителям. Основным направлением деятельности А.И. Микояна после его перевода на работу ОКБ стало обеспечение и контроль за совершенствованием и доводкой конструкции истребителя И-153 в производстве и эксплуатации.
Первый истребитель А.И. Микояна и М.И. Гуревича И-200 - будущий МиГ-1
8 декабря 1939 г. А.И. Микоян возглавил особый конструкторский отдел (ОКО), который был создан приказом директора завода №1 им. Авиахима П.А. Воронина на базе части специалистов ОКБ и СКО для разработки и постройки скоростного истребителя И-200. Заместителем Артема Ивановича стал его ближайший соратник М.И. Гуревич. При создании И-200 впервые применили новые методы работы и организации труда, в т.ч. скоростное проектирование, позволившее существенно сократить время разработки при сохранении высокого качества выполняемых работ. В итоге, затраты времени удалось сократить в четыре раза, благодаря чему самолет был разработан и построен в рекордно короткие сроки — всего за 132 дня. К разработке И-200 приступили 25 ноября 1939 г., и ко дню организации ОКО уже был готов его эскизный проект. Первый вылет опытный экземпляр истребителя совершил 5 апреля 1940 г., а уже в конце октября из сборочного цеха завода №1 вышли первые серийные машины.
Декабрь 1940 г. стал для Артема Ивановича знаковым. В начале месяца его назначили главным конструктором завода №1. Буквально через несколько дней на основании решения правительства истребителю И-200 присвоили название МиГ-1, а его улучшенному варианту — МиГ-3. В конце декабря первые эшелоны с истребителями МиГ-1 были отправлены в строевые части ВВС КА, в том же месяце МиГ-3 полностью сменил в серии своего предшественника.
Производство МиГ-3 постоянно расширялось, достигнув летом 1941 г. выпуска 25 самолетов в сутки. К началу Великой Отечественной войны МиГ-1 и МиГ-3 стали самыми массовыми и наиболее освоенными строевыми летчиками истребителями нового типа. В частях ВВС КА их было больше, чем «яков» и «лаггов». Истребители МиГ-3 сыграли заметную роль в воздушных боях, особенно в начальный период войны, при защите неба Москвы и Ленинграда в составе авиации ПВО.
В октябре 1941 г. завод №1 вместе с ОКО эвакуировался в Куйбышев. После улучшения положения на фронтах в 1942 г. в столице началось восстановление авиационного производства. На основании постановления Государственного Комитета Обороны от 16 марта 1942 г. в Москве был организован опвтгнвй завод №155. Директором и главным конструктором завода назначили А.И. Микояна, а его заместителем — М.И. Гуревича. Весной коллектив ОКО и опытного цеха вернулись в столицу, и с мая 1942 г. завод №155 приступил к работе.