Восточными соседями Руси были Казанское и Астраханское ханства. Столицы этих государств были крупными и богатыми городами, центрами транзитной торговли со Средней Азией и Персией. Но сами ханства были не похожи друг на друга. В Астраханском правили потомки властителей Золотой Орды, враждовавшие с крымскими Гиреями. Их ханство было слабым и для войн привлекало ногайцев, кочевавших в волго-уральских степях. Хотя ногайцы жили сами по себе, у них были свои князья, и союзы с ними были делом ненадежным и опасным. Они вовсю грабили купцов на степных дорогах и на Волге, а под настроение нападали на саму Астрахань.
Обширное Казанское ханство охватывало значительную часть Поволжья и Урала, его населяли много разных племен — татары, черемисы (марийцы), чуваши, удмурты, башкиры, вотяки и другие племена. В этом государстве существовали пророссийская и антироссийская партии, но такое деление было, в общем-то, условным. Большинство вельмож, определявших политику ханства, хитрило и двурушничало. «Дружба» с русскими заключалась в том, чтобы избегать ударов московских полков. Но если предоставлялась возможность напасть и пограбить, то почему бы и нет?
Чтобы обезопасить Русь от набегов, великий князь предпринял несколько походов на агрессивное Казанское ханство. В 1487 г. царские войска взяли штурмом Казань, пленили царя Али-хана и возвели на престол Мехмет-Амина, признавшего себя вассалом Москвы. Воеводы Ивана Васильевича совершали и рейды в Сибирь. Привели «под государеву руку» племена по Оби и Иртышу. Но это подданство осталось чисто формальным, ограничилось присягой местных вождей и единоразовым сбором дани. Да и победа над Казанью оказалась непрочной. В 1504 г. Мехмет-Амин изменил, вырезал русских купцов, приехавших на ежегодную ярмарку, и возобновил набеги.
27 октября 1505 г. государь всея Руси Иван III Васильевич отошел в мир иной. На престол взошел сын Василий III Иоаннович.
Василию III пришлось воевать не меньше, чем его отцу. Пока на троне был Иван III, побежденная Литва опасалась задираться, этому способствовал и брак короля Александра с дочерью русского государя Еленой. Но как только победитель умер, паны осмелели, принялись требовать, чтобы русские возвратили все завоевания, предъявили претензии даже на Псков и Новгород — поскольку новгородцы в свое время признали себя королевскими подданными. А в 1506 г. скончался король, которого жена хоть как-то удерживала от неосмотрительных шагов. Паны и католическая верхушка передали корону брату Александра Сигизмунду и литовские отряды ринулись на Русь. Жгли села, угоняли людей. Василий III в ответ направил свои рати, началась война.
Но главной неприятностью для России стало то, что на этот раз ей пришлось воевать не только с литовцами. Крымский хан Менгли-Гирей состарился, болел и фактически утратил власть. А его сыновья продолжать союзничество с русскими не собирались. Их обрабатывали литовские дипломаты, Сигизмунд согласился платить ежегодную дань в 15 тыс. золотых, чтобы они нападали на московские земли.
Еще при жизни Менгли-Гирея загоны крымских царевичей принялись тревожить рязанские, черниговские, тульские края. А после его смерти ханом стал Мехмет-Гирей. И повел он себя нагло и высокомерно. Объявил, что крымцы унаследовали власть ордынских ханов и вправе распоряжаться на Руси. Потребовал от Василия III платить дань, отдать Сигизмунду не только Смоленск, но и Брянск, Старо дуб, Новгород-Северский, Путивль. Татарская конница приохотилась каждое лето налетать на южные русские области. Василию III приходилось отвлекать войска для прикрытия южных рубежей, а это не позволяло добиться решительного успеха в сражениях на западе.
А в затянувшуюся войну начали вмешиваться другие державы. Литовцам взялись помогать поляки, чешские и венгерские родственники Сигизмунда. В свою очередь и Россия искала союзников. Одним из них стала Дания. Другим союзником Руси выступил Тевтонский орден. Он решил сбросить зависимость от Польши, и магистр Альбрехт Бранденбургский обратился за помощью к великому князю. Но выяснилось, что орден слишком слаб, сами рыцари были уже не способны воевать и просили денег, чтобы набрать наемников. Тем не менее, Василий III послал им некоторую сумму, и Сигизмунд получил второй фронт.
Но и положение России внезапно усугубилось, она получила удар в спину. В Казани умер хан Мехмет-Амин, и Василий Иванович возвел на престол своего ставленника Шаха-Али. Но крымский Мехмет-Гирей организовал тайную операцию. В Казани активно действовала его агентура, составился заговор. В 1521 г. крымский хан прислал своего брата Сахиб-Гирея с войском, и в городе произошел переворот. Шаха-Али изгнали, Сахиб-Гирея объявили ханом. И тут же, пока Москва не опомнилась, крымцы и казанцы с двух сторон вторглись на Русь. Поучаствовал и Сигизмунд, направил к Мехмет-Гирею литовские части и отряд казаков Дашковича. Великий князь спешно собрал на Оке войско, поручив командование своему брату Андрею Старицкому и Дмитрию Вельскому Но они действовали отвратительно, расположили полки кое-как, а при натиске татар первыми побежали.