Яды и противоядия

В чем же состоит молекулярный механизм действия холинолитических антидотов?

Прежде всего надо отметить структурное сходство холинолитиков, в том числе атропина, с ацетилхолином и некоторыми ФОС (рис. 7). Данное обстоятельство, по-видимому, в немалой степени определяет химическое сродство этих противоядий и ряда ФОС к холинорецептору, а также существование конкурентного антагонизма между ними и медиатором за связь с рецептором. При этом в определенных дозах холинолитик проявляет большую способность взаимодействовать с холинорецептором, чем медиатор, и даже может вытеснять последний с холинорецептора. Разумеется, такой антидот будет блокировать и нормально функционирующие холинорецепторы, свободные от избытка ацетилхолина. Вот почему антидоты типа атропина могут применяться не только с лечебной, но и с профилактической целью: предварительное введение животным 1 мл 0,1%-ного водного раствора сульфата атропина (1 мг) внутримышечно или подкожно предотвращает или резко ослабляет отравление антихолинэстеразными веществами.

^{Рис. 8. Схематичное изображение активного участка холинорецептора (ХР), взаимодействия ацетилхолина с ХР и взаимодействия холинолитического антидота с ХР (Кузнецов, Голиков, 1962). Рецепторная часть ХР (I) построена из двух белковых молекул, на поверх ностях которых существует 2 активных центра, В одном из них — анионном — белковые цепи связаны ионными связями (А---Б), в другом — эстерофильном — водородными (В---Г). Молекула ацетилхолина, взаимодействуя с рецептором (II), присоединяется своим катионным концом к анионному центру, разрывая связь А---Б. Эфирная группировка ацетилхолина соединяется с эстерофильным центром, разрывая водородную связь В---Г В результате в структуре рецепторного белка возникает разрыв, образуется коридор, по которому осуществляется уравнивание концентраций ионов К+ и Na+ снаружи и внутри клетки, нервный импульс проходит через синапс. Молекула холинолитика (III) выключает ХР из механизма нервной передачи}

Молекулярная сущность холинолитического антидотного эффекта иллюстрируется рис. 8, где в качестве холинолитика взят один из синтетических атропиноподобных препаратов и приведена вероятная схема его взаимодействия с холинорецептором. В результате такого взаимодейетвия обе белковые цепи холинорецептора как бы сшиваются и проведение нервного импульса становится невозможным.[77] Таким образом, холинолитические антидоты, образуя с холинорецептором комплекс, недоступный для ацетилхолина, на более или менее длительный срок выключают рецептор из механизма нервной передачи, что и определяет в конечном счете их действенность при отравлениях антихолинэстеразными ядами.

Важно иметь в виду, что успешное лечение развившейся интоксикации ФОС достигается лишь высокими дозами атропина и других холинолитиков, причем в тяжелых случаях их эффективная разовая доза может превысить в несколько раз установленную суточную терапевтическзую дозу. Это связано с тем, что на фоне избыточной функции холинорецепторов чувствительность их к холинолитикам резко снижается. Известны случаи тяжелых отравлений ФОС, для лечения которых было израсходовано несколько сотен миллиграммов атропиноподобных веществ. Кроме того, ограниченная продолжительность действия этих препаратов диктует необходимость многократного введения их в организм при острых отравлениях. Но здесь тяжело отравленного поджидает опасность переатропинизации, признаки которой (сухость и покраснение кожи и слизистых оболочек, сердцебиение, шум в ушах, галлюцинации, расширение зрачков) указывают па необходимость немедленного прекращения антидотной терапии. Американский центр по лечению отравлений рекомендует отменять введение холинолитиков, как только у отравленного сужение зрачка сменится его расширением. Понятно, что препараты, снижающие силу и продолжительность действия холинолитиков при их длительном применении в массивных дозах, будут предотвращать избыточное угнетение холинорецепторов. Одним из ниx оказался поливинол — синтетический коллоидный заменитель плазмы, который удобно комбинировать с атропиноподобными веществами.[78]

77

Кузнецов С. Г., Голиков С. И. Синтетические атропиноподобные вещества. Л.: Медгиз, 1962. Эти взгляды на взаимодействие холинолитика с холинорецептором в дальнейшем были развиты и дополнены (Голиков С. Н., Кузнецов С. Г. Современные представления о природе холинорецептора. — Вестн, АМН, 1970, № 2, с. 67–85).

78

Лебедева Д. П. О действий холпнолитиков группы атропина в комплексе с поливинолом. — Фармакол. и токсикол., 1971, № 6, с. 657–600.