Реактиваторы холинзстеразы
Второй практически значимый антидотный механизм при отравлениях антихолинэстеразными ядами, как уже отмечалось, состоит в восстановлении (реактивировании) каталитической функции ацетилхолинэстеразы. Принцип реактивации заключается в том, что достаточно сильный реагент, каким является антидот, разрушает химическую связь между ядом и ферментом. Следовательно, антидотный эффект проявляется уже после того, как токсичное вещество инактивировало биохимическую рецептивную структуру. Наиболее ценными антидотами такого рода являются химические вещества, которых объединяет наличие в молекуле оксимной (=N-ОН) группировки и которые поэтому получили название оксимов. Из большого их числа следует прежде всего назвать те, которые находят практическое применение: дипироксим (ТМБ-4), пралидоксим (2-ПАМ), изонитрозин, токсогонин. Механизм их реактивирующего действия можно видеть на примере взаимодействия дипироксима с комплексом «ди-изопропилфторфосфат-холинэстераза»:
Как видно из приведенной схемы, наличие положительно заряженного азота в молекуле дипироксима помогает ее сближению с ингибированным ферментом.[82] При этом рвется связь яда с холинэстеразой и восстанавливается ее структура и функция. Затем реактиватор взаимодействует с ядом, образуя нетоксичный комплекс «дипироксим-ФОС», который в дальнейшем превращается в безвредные для организма продукты. Из структуры дипироксима следует, что одна его молекула может одномоментно участвовать в процессе реактивирования 2 молекул фермента. Это, по-видимому, лежит в основе высокой антидотной активности данного препарата. Но реактиваторы холинэстераз весьма эффективны также при профилактическом введении в организм, что связывается с их способностью обратимо тормозить холинэстеразу (вероятно, подобно прозерину) и тем защищать ее от последующего угнетения ФОС.
Очень важно стремиться ввести отравленному реактиватор в максимально короткие сроки от момента проникновения яда в организм, так как оторвать яд от фермента практически можно лишь на этапе обратимого его ингибирования. Ясно также, что чем длиннее этот этап, тем больше шансов на успех применения реактиваторов. Для ряда сильнодействующих ФОС данное время составляет примерно 30–100 мин.
При отравлении антихолинэстеразными ядами наиболее выраженным антидотным действием реактиваторы обладают тогда, когда они применяются совместно с холино-литиками. Именно такая комбинация считается самой рациональной, тем более что реактиваторы значительно усиливают антидотное действие холинолитиков. Это, например, было показано в работах зарубежного исследователя Келле[83] и у нас Г. К. Шеиным.[84] Так, Г. К. Шеин установил, что дипироксим совместно с атропином и арпеналом дает выраженный антидотный эффект при воздействии смертельных доз ФОС, в то время как сами эти холинолитики в тех же дозах не спасали животных от гибели.
В последнее время появились экспериментальные доказательства свойства реактиваторов холинэстераз непосредственно реагировать с ФОС с образованием нетоксичных комплексов или необратимо трансформировать их молекулы, или же ускорять их гидролиз в организме. Это, например, можно проиллюстрировать реакцией пралидоксима с зарином:
Такое действие оксимов неизмеримо возрастает в случае их профилактического применения, что дает возможность защищать подопытных животных от смертельных доз некоторых ФОС.[85] Можно допустить, что в данном случае антидот как бы поджидает яд в организме.
Ряд авторов допускают наличие у реактиваторов и других антидотных свойств. Так, не исключается, что оксимы способны взаимодействовать с холинорецепторами и даже выполнять функцию холинэстеразы, т. е. инактивировать ацетилхолин. В частности, существует мнение, что реактиватор, с одной стороны, способен защищать холинорецептор от воздействия избытка медиатора, а с другой — взаимодействовать с комплексом «ФОС-хелинорецептор», освобождая последний от яда. Все это дает основание считать реактиваторы холинэстераз антидотами многостороннего действия.
В связи с изложенным небезынтересно исследование,[86] которое доказывает высокую специфичность реактиваторов холинэстераз как антидотов. Оно посвящено веществу под названием севин, представителю новой группы антихолинэстеразных ядохимикатов, производных карбаминовой кислоты (
82
Однако антидотное действие оксимов не обязательно связано с вовлечением в процесс реактивации анионного центра холинэстеразы, так как существует ряд веществ из класса оксимов, в молекулах которых не содержится четвертичный азот, но которые тем не менее проявляют выраженный реактивирующий эффект (изонитрозин, моноизонитрозоацетон и др.).
83
Koelle G. В. Cholinesterases and anticholinesterase agents. Handbuch der exper. Pharmakologie. Berlin, 1963, Bd 15.
84
Шеин Г. К. Сочетанное применение изонитрозина и ТМБ-4 при отравлении фосфорорганическими соединениями. — Фармакол, и токсикол., 1967, № 4, с. 491–493.
86
Алексашина З. А. Токсикология, экспериментальная терапия и лекарственная профилактика отравлений Севаном. Автореф, канд. дис. Mинск, 1969.