Комплексоны и их антидотное действие
В последние десятилетия наблюдается все возрастающий интерес токсикологов к особому классу химических соединений, получивших название комплексонов.[128] Эти вещества отличаются способностью образовывать прочные неионизирующие водорастворимые комплексы со многими неорганическими катионами, в том числе с тяжелыми металлами. Проникновение комплексонов в самые разнообразные отрасли производства, науки, медицины началось, по-видимому, в конце 30-х годов, когда этилен-диаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) была запатентована германской фирмой «И. Г. Фарбениндустри» в качестве средства смягчения воды. Широкие исследования с использованием этих веществ начались у нас и за границей примерно с конца 40-х годов, когда стало ясно, что при их помощи можно ускорить выведение из организма токсичных металлов. Молекулы комплексонов практически не подвергаются расщеплению или какому-либо изменению в биологической среде, что является их важной фармакологической особенностью.
В качестве антидотов среди комплексонов наибольшее распространение получили различные соли ЭДТА, которая имеет такое химическое строение:
Как видно из приведенной формулы, ЭДТА — амино-поликарбоновая (четырехосновная) кислота, она способна образовывать прочные комплексные соединения со многими металлами. Однако сильнее это свойство проявляется у ее солей — натриевых, кальциевых, кобальтовых и др. Вот как протекает взаимодействие одного из наиболее распространенных комплексонов — тетацина (CaNa2ЭДТА) с ионами свинца:
Из схемы следует, что в образовавшемся хелатном комплексе, как и в исходной соли СаNа2ЭДТА, металл (в данном случае Рb) связан не только валентными связями с карбоксильными группами, но и координационно — с атомами азота. Связь эта является прочной, она лишает яд присущей ему токсичности. СаNа2ЭДТА хорошо растворим в воде и потому легко выводится из организма через почки. Со времени первого лечебного использования тетацина при свинцовой интоксикации (1952 г.) этот комплексов нашел широкое применение в клинике профессиональных заболеваний[129] и продолжает оставаться незаменимым антидотом свинца и по сей день. Совершенно идентично тетацин обменивает ион кальция на ионы других двухвалентных металлов: ртути, кобальта, кадмия, бария. Он оказывает антидотное действие при введении в организм в виде 5%-ного или 10%-ного раствора, основой которого является физиологический раствор хлорида натрия или глюкозы, причем максимальная эффективная доза составляет 2 г препарата в сутки. Этот состав может использоваться и для промывания желудка отравленных с целью связывания яда, еще не всосавшегося в кровь. Очень эффективно применение СаNа2ЭДТА посредством аэроингаляция, когда антидот быстро всасывается и долго циркулирует в крови. Под влиянием аэрозоля CaNa2ЭДTA у отравленных отмечалось значительное усиление экскреции свинца почками, что свидетельствует о мобилизации металла из тканевых депо и переходе его в плазму крови.[130] Надо, однако, отметить, что в процессе комплексонотерапии возможно и некоторое усиление симптомов интоксикации, по-видимому, из-за увеличения обратного всасывания металла из пищеварительного тракта, куда он переходит через желчь и стенку кишечника из плазмы.
Обращает внимание структурное сходство разбираемой реакции с реакциями связывания яда молекулами дитиолов: в обоих случаях образуется замкнутая связь хелатного типа. Вот почему вполне оправдано причисление унитиола и других дитиолов к комплексообразующим антидотам. Но в отличие от соединения «яд-ЭДТА» соединение «яд-дитиол» мало или почти нерастворимо в воде, что уменьшает скорость его выведения из организма.
Помимо CaNa2ЭДTA практическое значение в качестве противоядий имеют и другие соли этилендиаминтетра-ацетата: СаЭДТА, Na2ЭДTA (трилон Б), Со2ЭДТА, а также производное диэтилентриаминпентоуксусной кислоты — СаNа3ДТПА (пентацин).[131] Так, при отравлении кальцием и его соединениями — СаО (негашеная известь), Са(ОН)2 (гашеная известь), СаС2 (карбид кальция) — показано применение трилона Б, молекулы которого присоединяя ионы Са2+, превращаются в тетацин:
128
Другое их название — хелаты, от chela (греч.- клешня краба (рака). Отсюда происходит еще один термин — клешнеобразующие агенты.
129
Зорина Л. А. Современное состояние вопроса применения CaNa2ЭДTA при интоксикации свинцом в клинике. — Гиг. труда, 1963, № 8, с. 9–14.
130
Ашбель С. И., Хиль Р. Г., Шатрова С. П. О лечении профессионального сатурнизма аэрозолем CaNa2ЭДTA. — Гиг. труда, 1965, № 3, с. 24–27.
131
При острых отравлениях, например, рекомендуется вводить пентацин внутрь до 1,5 г или внутривенно до 30 мл 5%-ного раствора. Что касается хронических интоксикаций свинцом и другими тяжелыми металлами, то при них хорошо зарекомендовали себя препараты тетацина (таблетки по 0,5 г и 10%-ный раствор для инъекций).