Другая подобная иллюстрация — разнонаправленное действие камфоры и ее структурного аналога борнеола:
Камфора синтезируется посредством дегидрирования борнеола, выделенного из пихтового масла. В токсических дозах она вызывает у теплокровных животных судороги, в то время как борнеол является наркотиком. Было установлено, что в препаратах камфоры (как синтетической, так и натуральной) всегда содержится борнеол. Чем его больше, тем в меньшей степени проявляется возбуждающее действие камфоры на центральную нервную систему, так как борнеол является ее конкурентным антагонистом.[188]
Еще один пример такого рода касается синтетических антикоагулянтов типа дикумарина, широко применяющихся с целью торможения процесса свертывания крови. Эти лекарственные препараты резко снижают активность фермента (так называемого голофермента), который катализирует синтез протромбина — важнейшего белкового компонента свертывающей системы крови. Выраженные антидотные свойства при передозировке дикумариновых антикоагулянтов проявляет витамин К (викасол). В настоящее время с достаточным основанием предполагается, что он представляет собою составной элемент активной части голофермента.[189] Полагают, что действие антикоагулянтов сводится к вытеснению витамина К из голофермента, синтезирующего протромбин. Как видно из приводимых ниже формул, строение частей, из которых складывается симметричная структура дикумарина, весьма сходно со строением витамина К, что определяет конкуренцию между ними за место в молекуле голофермента.
Помимо синтетических большое клиническое значение имеют естественные, или физиологические, антикоагулянты. Из них прежде всего следует назвать гепарин — мукополисахарид, постоянно циркулирующий в крови человека и высших животных и препятствующий свертыванию крови в кровеносных сосудах (см. с. 147).
Гепарин получают из печени и легких животных в виде различных солей: натриевой, бариевой и др. В связи с широким его применением для профилактики и терапии тромбоэмболических процессов (тромбофлебиты, тромбозы артерий, инфаркты), в том числе и при хирургических операциях с искусственным кровообращением, возможны передозировки гепарина, что приводит к кровотечениям. В настоящее время известен ряд веществ, обладающих способностью снимать противосвертывающее действие гепарина. Наибольшее значение среди них имеют протамины — растворимые соли простых белков (протеинов) с молекулярной массой 2000–12000, из которых практическое применение нашел протаминсульфат. Предполагается, что механизм их антидотного действия состоит в образовании с гепарином малодиссоциирующего комплекса. При этом возможно взаимодействие сульфогрупп гепарина и свободных аминогрупп протаминов.[190] Помимо белковых существует ряд синтетических антагонистов гепарина. Наибольшее практическое значение из них имеет полибрен[191] — полимер на основе четвертичных аммониевых оснований с эмпирической формулой (C13H30BrN2)n. Антидотный эффект этого вещества состоит, по-видимому, в образовании с гепарином полиэлектролитного комплекса с последующим торможением его антикоагулянтной активности.
В связи с необходимостью лечебного применения в больших дозах препаратов наперстянки, строфанта и других сердечных гликозидов возникла настоятельная необходимость лекарственной профилактики их токсических эффектов. Исследованием, проведенным профессором Ф. 3. Меерсоном с соавторами,[192] было выяснено, что стимулирующее влияние сердечных гликозидов на мышцу сердца в значительной степени определяется их взаимодействием с сульфгидрильными группами фермента аденозинтрифосфатазы. Этот фермент, который тормозится большими дозами строфантина и наперстянки, обеспечивает энергией перенос ионов через клеточные мембраны. Своими опытами Т. А. Федорова[193] показала, что унитиол как донатор сульфгидрильных групп значительно снижает у животных отравляющее действие сердечных гликозидов. Так, при применении сверхвысоких доз этих препаратов унитиол предупреждал остановку сердца. Благотворное действие унитиола было отмечено и у больных с явлениями передозировки сердечных гликозидов.[194] Затем это стало основанием к одновременному назначению унитиола и больших доз данных лекарств с целью предупреждения их нежелательного действия или даже к продолжению лечения при наличии явлений интоксикации.[195] Второй механизм антидотного влияния на токсическое действие сердечных гликозидов связан с кальциевым обменом. Оказалось, что повышенна концентрации ионов Са2+ в сердечной мышце усиливает тонизирующее влияние на нее гликозидов, в то время как ионы К+ ослабляют это влияние. Вот почему, связывая кальций и тем самым снижая его концентрацию в миокарде, можно уменьшить неблагоприятное действие больших доз сердечных гликозидов, чему также будет способствовать одновременное усиление действия калия. С этой целью уже более 25 лет используются комплексоны, в частности Nа2ЭТДА.[196] В настоящее время наряду с унитиолом Nа2ЭДТА служит специальным средством экстренного воздействия на интоксикации сердечными гликозидами. Как противоядие Na2ЭДТА используется и при передозировке солей лития (LiCl, Li2CО3), которые применяются в психиатрии для лечения маниакально-депрессивного психоза. Особенно действенно применение Na2ЭДТА при острых и подострых отравлениях хлоридом лития.[197] Антидотный эффект здесь, по-видимому, состоит в вытеснении литием натрия из молекулы Nа2ЭДТА с последующим образованием литиевого комплексона и выведением его из организма.
189
Из препаратов витамина К наиболее эффективным антагонистом дикумариновых противосвертывающих средств оказался фил-лохинон (витамин K1).
190
Ефимов В. С., Лакин К. М., Лебедева А. А., Рачицкая Н. Г., Фельдбаум В. Д. Фармакологические воздействия на свертывание крови. — В кн.: Итоги науки. М.: Изд-во ВИНИТИ, 1972, т. 3, с. 93–149.
191
Чазов Е. И., Лакин К. М. Антикоагулянты и фибринолитическиэ средства. М.: Медицина, 1977.
192
Меерсон Ф. З., Садовская Л. Ю., Погосян Л. А. О роли блокирования сульфгидрильных групп в механизме действия сердечных гликозидов. — ДАН СССР, 1963, т. 150, с. 702–708.
193
Федорова Т. А. Влияние унитиола на токсический эффект сердечных гликозидов. — Фармакол. и токсикол., 1967, № 3, с. 315–318.
194
Маслюк В. И., Погосян Л. А. Устранение токсического эффекта сердечных гликозидов унитиолом. — Сов. мед., 1964, № 11, с. 89–91.
195
Янушкевичус З. И. Нарушения ритма сердца, вызванные сердечными гликозадами. — В кн.: Лечебное применение сердечных гликозидов {материалы венгеро-советской конференции). М., 1970, с. 69–72.
196
Свойство Nа2ЭДТА активно связывать ионы Са2+ позволяет применять данный комплексон как антикоагулянтное средство при консервировании крови, поскольку эти ионы являются необходимым компонентом свертывающей системы.
197
Самойлов Н. Н., Кукленко В. Г., Попов В. Г. Экспериментальная терапия острых и подострых отравлений хлоридом лития. — Фармакол. и токсикол., 1974, № 1, с. 102–105. Интересно отметить, что соли лития неожиданно оказались полезными для защиты домашних животных от хищников. В лабораториях университета штата Юта (США) была разработана и экспериментально апробирована приманка для койота (североамериканского волка) — кусочек баранины, приправленный хлоридом лития. У хищника, отведавшего такое блюдо, возникает сильная рвота и стойкое отвращение к баранине. Опыты показали, что, завидев овцу, койот, пробовавший приманку, проявляет беспокойство и старается скрыться.