Фармакотерапия пока еще не может обойтись без значительного числа лекарственных средств, в состав которых входят токсичные металлы: ртуть, мышьяк, висмут, сурьма и др. Это и мочегонные (новурит, промеран), и тонизирующие, и противоанемические (арсенит натрия, мышьяковистый ангидрид), и противопротозойные (солю-сурьмин, аминарсон), и применяемые еще противосифилитические препараты (миарсенол, бийохинол), и некоторые средства лечения желудочно-кишечных заболеваний (нитрат висмута, викалин). Они могут оказывать неблагоприятное побочное действие вследствие ингибирования сульфгидрильных и аминогрупп ферментных и иных биоструктур. Поэтому их целесообразно комбинировать с унитиолом или другими дитиоловыми антидотами, что позволяет предотвратить осложнения при длительном применении перечисленных лекарств в больших дозах, У некоторых из этих лекарственных веществ сродство к SH- и NH2-гpyппaм проявляется после биотрансформации. Так, миарсенол приобретает в организме химио-терапевтическую активность в результате окисления в арсеноксид — вещество типа R-As=О. В дальнейшем арсеноксид реагирует с дитиоловыми ферментами микроорганизмов по схеме:
HS S
\ / \
R-As=O+ R-белок→R-As R-белок+H2O
/ \ /
HS S
Можно полагать, что реакция такого типа лежит в основе прямого противоспирохетозного действия миарсенола. Взаимодействуя с арсеноксидом по этой схеме, унитиол и другие дитиолы, кроме того, способны освобождать от мышьяка заблокированный фермент (см. также с. 100). Здесь следует упомянуть и дефероксамин (синоним — десферал) — сложное производное пропионгидроксамовей кислоты. Оказалось, что этот препарат избирательно реагирует с железом и образует с ним комплексное соединение. Тем самым создается возможность удаления из организма железа при передозировке железосо держащих лекарственных веществ.[198] Ценным свойством деферокс-амина является то, что он не удаляет железо и гемоглобина и ферментов тканевого дыхания и существенно но влияет на выделение других металлов и микроэлементов из организма.
В настоящее время для лечения злокачественных новообразований как цитостатические средства используются производные β-хлорэтиламина: новэмбихин, эмбитол, допан, — сарколизин и др. Все они высокотоксичны, — что существенно осложняет их лечебное применение. Поэтому так важен поиск средств специфической профилактики нежелательного действия лекарственных препаратов типа новэмбихина, В одном экспериментальном исследовании данного направления[199] была установлена высокая степень защитного действия унитиола и меркаптоянтарной кислоты при их одновременном применении с новэмбихином, который вводился животным в летальной дозе, близкой к DL50 (рис. 17). Что касается молекулярного механизма такого эффекта, то надо иметь в виду возможность прямого взаимодействия SH-групп антидотов с высокоактивным иммониевым ионом, образуемым в организме производными β-хлорэтиламина. Помимо этого, предполагается, что унитиол и меркаптоянтарная кислота образуют с тиоловыми биоструктурами дисульфиды и тем защищают их от повреждающего действия токсичных лекарств.
198
Академик АМН СССР М. Д. Машковский (Лекарственные средства. М.: Медицина, 1978, т. 2, с. 94–100) приводит описание 13 современных практически значимых препаратов, содержащих железо.
199
Бельгова И. Н. О влиянии меркаптосоединеяий на течение и смертельный исход интоксикаций повэмбихином у мышей различных возрастных групп. — Фармакол. и токсикол., 1968, № 6, с. 738–741