Если фермент ускоряет обезвреживание яде, то дополнительное его впадение в организм должно затормозить течение интоксикации. Таким действием, к примеру, обладает роданаза. Было доказано,[205] что на фоне цианидного отравления этот фермент значительно усиливает дезинтоксикационное роданообразование тиосульфатом натрия и другими донаторами серы.
Иное использование ферментов при интоксикациях связано с их способностью вступать в конкурентные отношения с той или иной биоструктурой за связь с ядом или же непосредственно взаимодействовать с его молекулами. Тем самым ферментный препарат как бы принимает удар на себя. Данный механизм защитного действия можно видеть на примере использования протеолитических, т. е. расщепляющих белки, ферментов — химотрипсина и трипсина — при отравлениях ФОС. Установлено, что эти ферменты очень чувствительны к фосфорорганическим ингибиторам и вступают с ними, подобно холинэстеразе, в реакцию фосфорилирования.[206] Несомненный интерес в связи с этим представляют результаты экспериментального исследования, показавшего, что панкреатин (препарат, содержащий трипсин и амилазу, — пищеварительные ферменты поджелудочной железы) обладает выраженными антидотными свойствами по отношению к ряду высокотоксичных ФОС (октаметилу, хлорофосу и др.).[207] На основании этих данных таблетки панкреатина по 0,2–0,5 г и аэрозоли трипсина предлагается использовать в качестве специфического средства профилактики профессиональных отравлений ФОС. Наряду с другими антидотами некоторые авторы рекомендуют применять их также и при появлении признаков интоксикации.
Как уже указывалось, окись углерода имеет особое сродство к ферропротеидам, содержащим двухвалентное железо, в тем числе и к дыхательным ферментам — цитохромам. Отсюда практическая ценность полученного в лаборатории профессора Л. А. Тиунова доказательства антидотных свойств цитохрома С при отравлении окисью углерода.[208] В чистом виде цитохром С впервые был выделен в 1935 г. из сердечной мышцы быка. Из 100 кг сердечной мышцы удалось получить 1 г цитохрома. Интересно отметить, что содержание железа в этом препарате (0,34%) было таким же, как и в гемоглобине.[209] Предполагалось, что антидотное действие цитохрома С является следствием насыщения организма железом, содержащимся в этом препарате. Однако исследования итальянских ученых, проведенные в 1957–1959 гг., показали, что железо выполняет защитную роль при отравлении СО в дозировках, превышающих в пересчете на содержание Fe2+ в 30 раз лечебные дозы цитохрома С. К тому же было установлено, что поступающий извне цитохром выводится из организма в неизмененном виде. Тем самым, по-видимому, подтверждается мысль о заместительном лечебном действии этого фермента тканевого дыхания.[210]
При прослеживании судьбы многих ядов в организме возникло предположение о возможности направленного воздействия на процессы их метаболизма с целью снижения токсичности. Как было показано многочисленными экспериментами на животных, прежде всего это достигается усилением или ослаблением активности ферментов, ответственных за ход реакций биотрансформации ядовитых веществ. Тем самым применение химических соединений, вмешивающихся в процессы превращения ядов в организме, становится новым и многообещающим направлением антидотного воздействия на течение отравлений. Естественно, что если фермент ускоряет обезвреживание яда, то усиление его активности должно способствовать торможению токсического процесса. И наоборот, в тех случаях, когда токсичность яда увеличивается при его биотрансформации, эта же цель может быть достигнута ослаблением функции соответствующего фермента. В настоящее время известно немало как природных, так и синтетических соединений — активаторов и ингибиторов ферментов, метаболизирующих токсические вещества. К примеру, алдрин и некоторые другие хлорированные углеводороды активируют эетеразы — ферменты, гидролизующие ФОС, что усиливает процесс детоксикации последних. Поэтому введение животным алдрина способствует их выживанию при отравлении фосфорорганическими ядами. Опытным путем было также установлено, что активатором оксидазы, катализирующей окисление барбитуратов в организме, является гексахлорциклогексан, благодаря чему он защищает животных от отравляющего действия больших доз снотворных.
В других экспериментах была показана практическая значимость воздействия на метаболизм некоторых промышленных ядов биологических антиоксидантов. Так, токсическое действие бензола, которое связывается с продуктами его окисления — фенолами и полифенолами,[211] может быть резко ослаблено с помощью таких антиоксидантов, как метионин, цистин, цистеамин. Эти серосодержащие соединения угнетают оксидазы, окисляющие бензол в названные опасные для организма метаболиты. И наоборот: на фоне введения животным тиреодина — производного гормона щитовидной железы, повышающего окислительные процессы, отравляющее действие бензола усиливалось. С другой стороны, некоторые анти-оксиданты могут усиливать действие ферментов, катализирующих превращения ядов в организме. Так, цистеин и унитиол оказались эффективными активаторами роданазы. И. П. Лапин в лаборатории профессора В. М. Карасика показал, что эти вещества значительно ускоряют образование роданидов в клетках печени и тем способствуют выживанию экспериментальных животных при тяжелом отравлении цианидом натрия.[212] Активирующее действие цистеина и унитиола, вероятно, зависит от наличия в их молекулах SH-групп.
205
Sorbо В. Treatment of chemical warfare casualties. — Rev. lnternationale des services de Sante des Armeesde Terre, de Мer. et de Y'Air, 1963, № 2, p. 82–89.
206
Бернхард С. Структура и функция ферментов / Пер. о англ. под ред. акад. А. Е. Браунштейна. М.; Мир, 1971.
207
Абрамова Ж. И., Болтушкина Л. А. Защитный эффект панкреатива при экспериментальном отравлении фосфорганическими инсектицидами. — В кн.: Вопросы лечения профессиональных заболеваний и интоксикации. Л., 1937, с. 107–111.
208
Тиунов Л. А., Васильев Г. А. К вопросу о применении цитохрома С для лечения острого отравления окисью углерода, — Фармакол, и токсикол., 1962, № 4, с. 483–484.
209
Teorell А. Н. Kristallinisches Myoglobin. I. Kristallisiren und Reinigung des Myoglobins, sowie vorläufige Mitteilung über sein Molekulargewicht. — Bioch. Z., 1935, Bd 252, S. 1–7.
210
Клинические наблюдения показали, что в дозе 15–60 мг цитохром С достаточно эффективен при лечении отравленных СО (Рашевская А. М., Зорина Л. А. Профессиональные заболевания системы крови химической этиологии. М.: Медицина, 1968). Недавно на заводе медицинских препаратов (г. Ленинград) было налажено производство препарата цитохрома С как лекарственного средства широкого спектра действия. Получены убедительные данные о благотворном его влиянии на течение ряда заболеваний: инфаркта миокарда, печеночной комы, атрофии сетчатки глаза, расстройств кислотно-щелочного равновесия и др. (Правда, 1979, 26 сентября).
211
Эти метаболиты бензола тормозят митозы — процессы деления клеток. Их действие проявляется в особенности угнетением костномозгового кроветворения.
212
Лапин И. П. Сравнительная эффективность активаторов родапазы (цистеина и унитиола) при цианидном отравлении. — Фармакол. и токсикол., 1982, № 3, с. 361–364.