При вступлении на престол Петра III Брюс 28 декабря 1761 года стал секунд-майором лейб-гвардии Семеновского полка, через два дня — генерал-майором, а через несколько недель (в феврале 1762 года) награжден орденом Святой Анны.
Со вступлением на престол Екатерины II Брюс, благодаря особому расположению, которым пользовалась его супруга у императрицы, быстро продвигался по службе. Он был произведен в чин генерал-поручика и 14 мая 1769 года награжден орденом Святого благоверного князя Александра Невского. При начале первой турецкой войны Брюс находился в армии князя Голицына, командовал частями войск первой линии и участвовал в сражениях под Хотином в 1769 году, особенно жестоких 29 августа и 6 сентября, где Брюс с трудом удерживал натиск турок. После того как Голицын был отозван и на его место назначен граф П. А. Румянцев, брат его жены, Брюс получил в командование 3-ю дивизию и принимал участие в сражении при Ларге, находясь на левом фланге главного каре. В последовавшей затем битве при Кагуле 21 июня 1770 года он был направлен для атаки в тыл правого фланга турецкого ретраншемента. При этом турки окружили со всех сторон каре Брюса и Репнина, храбро и стойко державшихся, пока в результате действий Румянцева турки не потерпели полного поражения. Получив после битвы при Кагуле приказание Румянцева двинуться с отрядом к Фальчи, чтобы спешить к штурму Бендер, сообразуя свое движение с отрядом генерала Глебова, Брюс дошел 1 сентября до Фальчи и остановился ввиду сильного разлития реки Прут от дождей, причем мосты были снесены. Румянцев приказал ему двинуться немедленно далее. Хотя Брюс это и исполнил и дошел до Текуча, но, не имея должного сношения с отрядом Глебова, дал туркам возможность отступить к Фокшанам и, опасаясь один встретиться со значительными силами турок, не решился идти далее; этими действиями Брюс навлек на себя гнев Румянцева, который ему написал между прочим: «<…> мне остается жалеть только о невозвратном времени, когда я должен узнавать, сколько отсутственные мои распоряжения не производят своих действий; всякое мое повеление лежит на моем ответе; напротив, ваше сиятельство одну должность имеете — все то исполнять, что вам повелевается, а за другое, кроме неисполнения приказанного, не потребуется от вас ответа». Брюс обиделся на это письмо, сказался больным, сдал команду Глебову и скоро отправился в Киев, а затем в Петербург, где был пожалован в генерал-адъютанты.
В 1771 году Брюсу было поручено, по случаю свирепствовавшей в Москве чумы, принять меры для предотвращения появления этой болезни в Петербурге. Брюс принялся за дело энергично, учредил карантины между двумя столицами, строго следил за приезжающими, запретил всякий вывоз товаров из пунктов, зараженных чумой, приказал осматривать и окуривать все привозимые товары и т. д.; благодаря таким мерам чума в Петербург не проникла.
Произведенный в 1773 году в генерал-аншефы, Брюс командовал войсками финляндской дивизии ввиду войны со шведским королем Густавом III. Хотя эта война и не ознаменована особыми успехами нашего оружия на сухом пути, тем не менее Брюс вскоре был награжден орденом Святого апостола Андрея Первозванного и после почти одновременной кончины генерал-губернаторов в обеих столицах (князя Александра Голицына в Петербурге и графа Захара Чернышева в Москве) был назначен на их место генерал-губернатором обеих столиц и главнокомандующим войсками в Москве.
Из дошедшей до нас переписки императрицы Екатерины с Брюсом, относящейся к этому периоду его деятельности, можно заключить, что градоначальник являлся только исполнителем предписаний императрицы, указывавшей ему постоянно на предметы, о которых он должен был бы озаботиться и сам по своей должности. Из тех же писем видно, что в бытность Брюса начальником Москвы производилась постройка различных казенных зданий, завершалось строительство Всесвятского каменного моста, благоустраивалась Красная площадь, очищался Охотный Ряд, в разломе стены, окружавшей Белый город, устраивались площади для торга и т. д. 7 октября 1785 года Брюс получил указ императрицы проинспектировать московские школы на предмет качества обучения Закону Божьему, насколько точно преподаются догматы православной веры, по каким книгам проводятся занятия, не допускаются ли суеверия, развращения и соблазны. Брюс составил особую комиссию из двух светских профессоров и двух лиц духовного звания и доносил Екатерине, что по осмотру комиссии ничего предосудительного не выявилось, хотя открылось, что во многих пансионах Закон Божий преподается небрежно.