РИЧАРД МИЛЛЕР заканчивал принимать утренний душ в гавайском отеле, когда ему позвонил Боб Дагган. Миллер находился на Гавайях не в отпуске. У него были встречи с биотехнологической компанией, которая, по его мнению, могла бы работать с Pharmacyclics.
"Ричард, я теперь владею многими вашими акциями", - сказал Дагган. "Думаю, мне стоит войти в наш совет директоров".
"Ну и ну", - ответил Миллер. "Давайте соберемся вместе и поговорим об этом. Дай мне подумать об этом".
Миллер положил трубку и сразу же позвонил своему адвокату и некоторым членам совета директоров Pharmacyclics. Даггану принадлежало 3,9 млн. акций , т.е. 15% акций компании. Миллер получил ответ, что Даггану имеет смысл занять место в совете директоров. Дагган стал крупнейшим акционером Pharmacyclics, а акции компании шли не очень хорошо. Не было смысла начинать борьбу. Дагган вошел в совет директоров в сентябре 2007 года.
Через три месяца после того, как Дагган вошел в состав совета директоров Pharmacyclics, Миллер получил от FDA письмо с отказом в одобрении заявки на препарат Xcytrin, которую он подал в знак протеста. Для Миллера это был конец игры. Он сделал все возможное для продвижения этого препарата и потратил на этот путь почти два десятилетия. Он довел дело до конца. Как ни трудно было с этим смириться, пришло время двигаться дальше. Даже Миллер теперь видел это.
В феврале 2008 года компания Pharmacyclics объявила о корпоративной реорганизации . Компания прекратила новые испытания препарата Xcytrin и будет пытаться продать его или получить на него лицензию. Теперь, как заявил Миллер в своем пресс-релизе, Pharmacyclics сосредоточится на ингибиторе HDAC и других препаратах-кандидатах, приобретенных у Celera.
Пока Миллер искал способы перевернуть эту страницу, он принял судьбоносное решение. Ни Миллер, ни Дагган, ни кто-либо другой в то время не осознавали всей важности этого решения. Но это решение сделает компанию Pharmacyclics значимой так, как никогда не делали попытки разработать тексафирины или терапию рака мозга . Миллер решил проверить идею, которая засела у него в голове с тех пор, как он предложил ее ученым компании Celera; он хотел испытать необратимый ингибитор BTK, который он приобрел у Celera, CRA-032765, на людях, страдающих лимфомой, а не ревматоидным артритом.
В этом решении была простая логика. Когда B-клетки борются с вирусами или бактериями, они получают сигнал мобилизоваться и размножиться в клоны для создания иммунной защиты. Но иногда эти сигналы нарушаются и неправильно стимулируют активацию аномальных В-клеток, даже если угрозы нет, вызывая раковые заболевания крови, такие как лимфома и лейкемия. Миллер, конечно, хорошо знал об этом, и несколько доказательств позволили предположить, что эти мутировавшие злокачественные В-клетки могут полагаться на сигнализацию, которая происходит через путь, проходящий через белок на поверхности В-клетки, известный как В-клеточный рецептор. Тирозинкиназа Брутона играет роль именно в этом сигнальном пути через рецептор В-клетки. Может быть, можно не дать злокачественным клеткам лимфомы сохранять жизнь и размножаться с помощью препарата, который надежно связывался бы с BTK и блокировал ее участие в этом пути? Это была всего лишь догадка, но Миллер хотел исследовать именно ее.
Компания Pharmacyclics приобрела две различные серии ингибиторов BTK: одна состояла из липких ковалентных соединений, необратимо связывающихся с ферментом, таких как инструментальное соединение CRA-032765; другая серия состояла из обратимых соединений. Эрик Вернер, один из химиков, перешедших в Pharmacyclics из Celera, работал над обоими соединениями в лаборатории компании, проводя лабораторные исследования, известные как скрининг-анализ, клеточные анализы и некоторые испытания на мышах.
Лабораторные работы мало что дали. Было трудно найти подходящие клеточные или животные модели. Однако Вернеру стало ясно одно: необратимые липкие соединения лучше блокируют сигнальный путь рецепторов В-клеток. Вернер рассказал о полученных результатах Миллеру, который согласился с тем, что им следует сосредоточиться на разработке необратимых, или липких, ингибиторов. Инструментальное соединение CRA-032765 оказалось наиболее перспективным. Молекуле было присвоено новое кодовое название PCI-32765, отражающее, что теперь она принадлежит компании Pharmacyclics.
Небольшое исследование Вернера, показавшее, что какое-то непонятное соединение отключает сигнальный путь, не могло ничего сделать для акций Pharmacyclics, которые упали примерно до 2 долларов. Но Миллер решил, что стоит попробовать PCI-32765 в небольшом клиническом испытании, в котором препарат будет испытан на больных лимфомой - таких больных, которых он еженедельно лечил в Стэнфорде, и которые, как он знал, нуждались в помощи.