Достигнув договоренности о возобновлении взаимной торговли, русское правительство длительный период времени всеми силами старалось сохранить в неприкосновенности свое южное направление международной торговли. Однако ряд обстоятельств оказывал существенное влияние на регулярность торговли. Самым важным оказалось отношение к ней крымского хана, находившегося в формальной вассальной зависимости от турецкого султана.
Как и с Турцией, отношения Москвы и Крыма с конца XV века пережили весьма сложную трансформацию. Именно в этот период времени в связи с распадом Золотой Орды стали образовываться независимые татарские улусы, одним из которых было Крымское ханство. С другой стороны, при Иване III Москва начала постепенно выходить из вассальной зависимости от Орды, которая в конечном итоге закончилась стоянием на реке Угре в 1480 году и прекращением выплаты дани. В схожей ситуации оказался и крымский хан Менгли-Гирей, который в глазах ордынских ханов выглядел как сепаратист. Это во многом сблизило позиции двух государств, у них появился общий враг. С одной стороны, это была Золотая Орда, с другой — Великое княжество Литовское, распространявшее свое влияние на восток и юг.
Однако союз двух государств продолжался недолго. Стремление поживиться за счет богатых русских купцов пересилило взаимную выгоду мирных отношений. В 1500 году Иван III отправил к крымскому хану Менгли-Гирею своего посла князя Ивана Семеновича Кубенского вместе с караваном московских купцов. Когда они шли по Дикому полю, на них напали азовские татары. Караван был разграблен. Часть купцов была перебита, другие попали в плен. Князь Кубенский и его сопровождающие избежали столь печальной участи, воспользовались защитой крымского посла, ехавшего с караваном. Только благодаря этому они достигли Крыма.
11 июля 1501 года в Диком поле у Полузоровского перелеска азовскими татарами были ограблены московские послы князья Федор Ромодановский и Андрей Лапенка. Князь Андрей в ходе схватки получил смертельное ранение и вскоре скончался. Столь же печальной была участь купеческого каравана, в составе которого следовало посольство. Многие купцы лишись своих товаров, хотя и сохранили жизни.
В 1505 году, после смерти Ивана III, Менгли-Гирей, подстрекаемый Польшей, пошел на открытый разрыв отношений с Московским княжеством. Более того, начинается период набегов крымских татар на пограничные русские земли. Крымцы вступили в союз с Казанским и Астраханским ханствами, устраивая набеги продолжавшиеся вплоть до завоевания Казани и Астрахани в 1552 и 1556 годах.
В декабре 1558 года из Крыма отправилось стотысячное татарское войско под командованием Магомет-Гирея. Однако к русским пограничным землям они приблизиться не успели. На Перекопе их перехватили казаки. Они напали на улусы ногаев, разграбили их и увели 15 000 коней. Узнав об этом, Магомет-Гирей спешно вернулся в Крым. В 1571 году крымские татары Девлет-Гирея в союзе с Ногайской ордой и азовскими и белградскими турками дошли до самой Москвы, разграбили и сожгли город. И хотя в следующем году во время повторного набега русские войска наголову разбили татар, это не сняло проблем с безопасностью русских рубежей.
Чтобы прекратить нападения крымцев, в 1584–1593 годах появилась целая сеть пограничных русских городов: Ливны, Елец, Воронеж, Белгород, Оскол, Валуйки. К сожалению, это не могло полностью решить проблемы татарских рейдов по русским землям. При хане Казы-Гирее (1588–1608) русские земли вновь испытали на себе тяжесть татарских рейдов. В 1591 году татары едва не дошли до столицы. Только преградившая им путь русская армия не позволила разорить Москву. Однако уже в следующем году, усыпив бдительность пограничных гарнизонов, они обошли пограничные укрепления, разорив рязанские, тульские и каширские земли.
Чтобы купить мир с крымцами, русскому послу князю Щербатову пришлось заплатить хану 10 тысяч рублей серебром и еще 40 тысяч его приближенным в качестве взяток. И хотя это были по тем временам огромные деньги, это лишь на время сняло проблему. Продолжавшиеся грабежи заставляли отправлять в Крым все новые и новые суммы денег. Только в 1600 году в Крым было отправлено 14 тысяч рублей. Только эти «подарки» спасли наше государство в период Смутного времени от разорения крымчаками.