После окончания Смутного времени при Михаиле Федоровиче Романове вновь началось укрепление пограничной черты. Были обновлены существующие и построены новые укрепления. Усилен надзор за границей, увеличены гарнизоны, но и это мало спасало государство от набегов. По Муромскому, Изюмскому и Кальмиусскому шляхам, как называли дороги на юг, шли бесконечные отряды крымских татар, проходивших систему засек, валов и сторож. Татары точно знали, когда надо нападать. Так, один из крымских отрядов напал на Россию в 1633 году, в период войны с поляками из-за Смоленска, когда отпор им дать русские войска не могли. Более того, татары так привыкли к посольским «подаркам», что стали воспринимать их как дань русского государства. Ханы требовали дорогих собольих мехов, шуб, ловчих птиц, а главное — денег. Поскольку русское государство не могло в XVII веке кардинально решить проблемы Крыма, приходилось откупаться, предоставляя требуемые суммы.
Зная о бедственном положении государства, татары постоянно требовали денег. Так, в 1614 году находившийся в Ливнах крымский посол Ахмед-паша Сулешов потребовал выплаты ему сверх предоставленных подарков десяти тысяч рублей, в то время как ему предлагали только четыре тысячи. Не получив денег, Ахмед-паша заявил, что недостающую сумму взыщет с Ливен. Возьмет в плен тысячу жителей и за каждого установит награду в 50 рублей. Так он получит еще больше, чем требует. С большим трудом русские бояре уговорили посла взять четыре тысячи, обещая в будущем дать больше денег. Бесконечные посольские поборы, необходимость содержать в южных городах большую армию, да еще выплачивать за пленных «полоняничные деньги», разоряли казну русского государства. Однако реальных сил решить эту проблему не было.
Юрий Крижанич так писал о татарах: «Татары живут по обычаю разбоем; они не знают никаких международных договоров и никакой человечности в отношениях, нет ни выгоды, ни чести договариваться с такими людьми. В самом деле, они безмерный срам наводят на наше государство тем, что, будучи малочисленным и убогим народцем, принуждают столь великое государство к некоторой денежной повинности, к покупке мира деньгами». Далее он особо подчеркивал, что «…они причиняют государству неисчислимый убыток тем, что мешают торговле между русскими и греками, что с давних времен велась по Черному морю и Дону».
Именно поэтому русские цари, отправляя караваны в низовья Дона, трепетно заботились о том, чтобы они находились в безопасности. Так, в царской грамоте, выданной руководителю царского каравана Парамону Ивановичу Золотареву 13 марта 1654 года, предписывалось «..дорогою едучи, государеву казну беречи накрепко, и на станех ставица бережно и устрожливо, чтобъ государеве казне порухи никакие не учинилось», кроме того, «…рекою Доном ехати ему по томужъ бережно и устрожливо, и на станеж ста-новица въ крепкихъ местехъ, и наперед себя посылати для розъезду въ легкихъ стругахъ стрельцовъ…… В пути и во время ночных стоянок предписывалось постоянно дежурить, чтобы не допустить нападений крымских и ногайских татар, а так же черкасов (запорожских казаков).
По мнению Крижанича, если бы не татары, эту торговлю можно было бы вполне наладить и при турках.
В этом случае Россия получила бы огромное преимущество в торговле, сбывая на восток сибирские меха, хлеб, икру, мясо, мед и иные товары.
Пока длилось противостояние России с Крымским ханством, отношения с Османской империей носили крайне нестабильный характер. Этому во многом способствовали разбойные походы донских казаков. Тем не менее, по мирному договору с Турцией 1682 года, заключенному на 20 лет, русским подданным было дозволено осуществлять рыбную ловлю на правом берегу Днепра, создавать здесь пасеки и солеварни. Кроме того, им разрешалось паломничество в Иерусалим через турецкие земли. После присоединения к России Азова, в 1701 году в этот город были приглашены греческие купцы из Константинополя для организации взаимовыгодной торговли. А в последующие годы грекам, находящимся в турецком подданстве, дозволялось посещать и внутренние районы России, проезжая через украинские города в Москву. Прутский мирный договор 1711 года подтвердил существовавшее право для русских и турецких купцов на свободный взаимный торг в обоих государствах.
Таким образом, отношения Московского государства со своими южными соседями развивались дифференцированно. Несмотря на многочисленные попытки русских великих князей и царей установить взаимовыгодные торговые отношения с Крымом и Османской империей, этого так не удалось сделать. Грабежи на южном приграничье не позволяли развить торговлю по Дону, отвлекали военные силы русского государства от других направлений, заставляли искать альтернативные пути защиты государства и его экономических интересов.