Действительно, как Иван поставил Симеона «по своему соизволению», так по тому же соизволению и свел его. В августе 1576 года Симеон Бекбулатович в одночасье перестал занимать престол московских государей. Царь вновь на удивление милостиво обошелся со своим «протеже». Ему был пожалован титул великого князя Тверского, опять же единственного, кроме Ивана Грозного, великого князя в России. Хоть «великое княжество Тверское» и было совсем небольшим (оно состояло из разоренной Твери, Торжка и Микулинского уезда), но Симеон был в нем хозяином, имел свой великокняжеский двор, приказы, бояр, дворец, распоряжался землями, судил и жаловал «людишек своих». Но вместе с этим он вновь вернулся к роли служилого человека, хотя его по-прежнему именовали царем.
Казалось бы, так и жить Симеону Бекбулатовичу и по мере сил служить московскому государю, управлять в обширных владениях, растить многочисленных детей, да вспоминать о перипетиях своей судьбы. Однако в 1584 году со смертью Ивана Грозного для Симеона наступили новые испытания.
На престол сел слабоумный Федор Иоаннович (причем слабоумным его считали за исключительную доброту и мягкость). Сразу же при дворе начались распри между наставниками, которым вверил своего сына Иван (одним из них был И. Ф. Мстиславский, тесть Симеона). Как известно, все окончилось тем, что власть прибрал к рукам ловкий царский шурин Борис Годунов. С этого момента началась черная полоса в жизни царя Симеона. Сначала его тесть оказался в опале и был пострижен в Кирилло-Белозерский монастырь под именем Ионы, а Борис Годунов избавился от могущественного соперника. Вслед за этим и сам Симеон Бекбулатович, который вообще не собирался участвовать в придворных интригах, был лишен титулов и имений и сослан на житье в свое тверское село Кушалино. Жил он там небогато: «двора же его людей в те поры не много было и живяше в скудости…»
После гибели в Угличе царевича Дмитрия всем стало понятно, что законная династия доживает последние дни. Смерть бездетного царя Федора поставила Россию перед необходимостью выбирать нового самодержца. Естественно, первым кандидатом на осиротевший престол был Борис Годунов, однако таким однозначным положение вещей представлялось не всем. С новой силой разгорелись в Москве интриги. И тут всплыло имя царя Симеона, однажды уже законно сидевшего на царском месте. Как оказалось, прочно укрепившийся за ним титул царя все еще производил чарующее действие на современников. Идея божественности царской власти не могла предполагать приставки «экс» в отношении самодержца. Однажды посидев законно на троне, Симеон в представлении той эпохи навсегда оставался царем. И как ни относительно было его царствование, в глазах современников он все же обладал большими правами на престол, чем кто бы то ни был, в том числе и худородный (разумеется, по меркам московских бояр) Борис Годунов. Хоть он и зять предпоследнего царя, но в государстве жили сотни представителей княжеских родов. Сами они своих прав на трон не выдвигали, понимая невозможность благополучного исхода: ведь если бы их пригласили на собор и заставили голосовать, то каждый проголосовал бы сам за себя. В апреле-мае 1598 года в пользу отошедшего ото всех дел царя Симеона начали настойчиво высказываться Романовы и Бельские. Претендовавшие на власть знатные роды решили консолидироваться против могущественного Бориса вокруг фигуры царя Симеона. Расчет был прост: если Симеон станет царем, то Россия на законном основании будет требовать себе земли до Монголии и Китая. Однако Годунову удалось быстро пресечь эту интригу, и царем стал он. Присягая ему, подданные в обязательном порядке обещали не хотеть на царство Симеона, не ссылаться с ним, не дружить и не родниться, а заодно и докладывать обо всех, кто собирался это сделать. (Кстати, те же обещания они вынуждены были давать на присяге и сыну Годунова Федору.) В это время царь Симеон ослеп. По убеждению современников, его ослепили по тайному приказу Бориса. Из воспоминаний французского телохранителя Годунова и Лжедмитрия, лично встречавшегося с Симеоном, известно, что Борис в день своего рождения послал Симеону милостивое письмо и просил выпить за его здоровье, для чего отправил испанского вина. Выпив этого редкого и дорогого тогда «лакомства», Симеон Бекбулатович ослеп.