Своим деспотизмом и грабительством Меншиков скоро стал ненавистен всем. Но фаворит был недосягаем, и всякого, кто пытался бороться с ним, ждало поражение. И даже когда 6 мая 1727 года неожиданно умерла Екатерина I, это не поколебало его положения. Императором стал одиннадцатилетний сын Алексея — Петр II. Меншиков был объявлен регентом, причем, по завещанию Екатерины, император должен был через несколько лет жениться на его дочери. 25 мая 1727 года в столице торжественно праздновалось обручение Петра II с Марией Меншиковой. За несколько дней до этого фаворит получил желанное звание генералиссимуса. Его карьера была в зените. Для присмотра за юным императором Меншиков переселил его с двенадцатилетней сестрой Натальей из Зимнего дворца в свой, расположенный на Васильевском острове (тогда остров назывался Преображенским). А воспитание мальчика поручил Андрею Ивановичу Остерману — человеку образованному, ловкому дипломату, умнице и большому мастеру интриги. Фаворит не подозревал, что последний талант его ставленника Остермана обернется против него самого: юный император терпеть не может учебы, и Остерман клянется, что не стал бы требовать ничего, да Меншиков настаивает! Однако учитель готов на всякие поблажки, и ученик благодарен ему, а Меншикова ненавидит со всею страстью лентяя. Напрасно тот выписывает из Москвы в Петербург царскую соколиную охоту и собак, устраивает праздники. Между ними происходят крупные столкновения. Вот характерный пример: один из городских ремесленных цехов поднес в подарок царю деньги, тот велел отослать их сестре, однако Меншиков отнял их. «Я тебя научу, что я император и что мне надо повиноваться!» — в бешенстве кричит мальчик. Глухие слухи об этих конфликтах ходят по городу, но, кажется, Меншиков неуязвим.
И все же этого человека, который был богаче императора и обладал неограниченной властью, свергли дети: двенадцатилетний Петр, его тринадцатилетняя сестра и их ближайшая подруга, семнадцатилетняя тетка — дочь Петра I Елизавета. Им ненавистна опека временщика. И Меншиков, хитрый политик и интриган, оказывается бессилен перед их сопротивлением. Он собирается, например, серьезно поговорить с царевной Натальей, а она, услышав его шаги, выпрыгивает в окно и убегает в сад. А когда Меншиков заболевает, царственные дети покидают дом и возвращаются в Зимний дворец.
Наконец наступает развязка: 7 сентября 1727 года гвардии приказано подчиняться лишь приказам императора. Утром 8 сентября в Меншиковский дворец является майор Салтыков и объявляет временщику об аресте. Тот при этом известии падает в обморок. Без всякой судебной процедуры Меншикова и его семью отправляют в ссылку. Почти все его имущество, кроме самого необходимого, конфискуют. 10 сентября горожане собираются перед Меншиковским дворцом, чтобы увидеть отъезд одного из создателей города, его первого генерал-губернатора. И этот последний «траурный парад» так же театрально эффектен, как прежние: «Впереди огромного поезда ехали четыре кареты шестернями: в первой сидел сам светлейший князь с женою и свояченицей… во второй — сын его с карлою, в третьей — две княжны с двумя служанками… все были в черном. Поезд провожал гвардейский капитан с отрядом из 120 человек…» (С. М. Соловьев. «История России с древнейших времен»).
Трудно вообразить всеобщую радость, вызванную в городе падением временщика. На улицах люди поздравляли друг друга и рассказывали самые невероятные истории: что Меншиков просил у прусского короля десять миллионов талеров, что он готовил государственный переворот… Но воображение поражало даже не это, а размеры конфискованного богатства: четыре миллиона русских денег, девять миллионов в лондонских и амстердамских банках, на миллион драгоценностей и, наконец, двести пудов серебряной посуды. Начинал карьеру Меншиков, не имея ни гроша.
Теперь же, снова потеряв все, он отправлялся со своими близкими в Сибирь, в Березов. Большинство из них вскоре там умерли. Через три с половиной года назад вернулись лишь его сын и дочь.
«Безумное» XVIII столетие было полно необыкновенных человеческих судеб, авантюр, ослепительных взлетов и трагических падений. Недаром в литературе этой эпохи постоянно присутствует тема колеса Фортуны, непостоянства и изменчивости счастья. К Меншикову можно отнести известную поговорку: «Из грязи — да в князи!», однако его судьба и падение ничему не научили других честолюбцев. В первые месяцы ликования из Петербурга шли письма с поздравлениями и словами вроде: «…У нас все благополучно и таких страхов теперь ни от кого нет, как было при князе Меншикове».