В декабре 1182 г. папа римский Луций III (1181–1185) написал Льву Туску, который все еще был переводчиком при византийском правительстве, чтобы тот раскрыл правду о геноциде латинян, так как до него дошли лишь слухи о нем. Папа также хотел удостовериться, живы ли еще Алексей II и императрица-мать и в каком состоянии находится империя. В это же время был отправлен папский легат с целью лично провести расследование. Андроник Комнин не поддержал Луция, и общение между папой римским и императором Восточной Римской империи временно прекратилось; обсуждение возобновилось не раньше, чем через десять лет, да и тогда лишь ввиду общей угрозы, исходившей от объединенного государства Гогенштауфенов и норманнов.
Отразив нападение Вильгельма II и оказав сопротивление крестовому походу Фридриха Барбароссы, Исаак Ангел боялся объединения Сицилии и Германии в руках Генриха VI. Когда он начал переговоры с Танкредом – королем-узурпатором Сицилии, папа римский Целестин III (1191–1198) казался потенциальным членом союза, так как объединение Сицилии и Германии под властью Гогенштауфенов угрожало мирским владениям и духовной независимости папской власти. По просьбе Исаака к папе обратились сицилийцы и сообщили ему о готовности Византии вновь начать переговоры о союзе. Ответ Целестина содержался в письме Исааку, утраченном в настоящее время, и последний ответил ему, вероятно, в 1192 г. восхвалениями единства, а также намекнул, что мирская власть должна быть выше духовной. Ответ Целестина неизвестен, но в следующем году Исаак и его патриарх снова написали, но на этот раз это был отказ участвовать в предложенном крестовом походе. Они заявили, что если папа римский заставит венгров уйти с оккупированной ими византийской территории, то можно снова обсудить вопрос о воссоединении. На тот момент Генриху VI был дан отпор в Италии, и никто не мог предвидеть крах норманнов из-за неожиданных смертей Танкреда и его старшего сына Роджера. Возможно, Исаак почувствовал, что вполне может устанавливать высокую цену за союз с папой римским. Во время этих переговоров было достигнуто, по-видимому, лишь осторожное взаимопонимание.
В начале 1195 г. случились завоевание Генрихом VI Италии, его ультиматум Византии и падение Исаака Ангела. В переломные годы до смерти Генриха в 1197 г. Алексей III и папа римский Целестин старались сблизиться, чтобы противостоять своему могучему врагу. Приблизительно в начале 1196 г. агенты Генриха в Италии перехватили византийского гонца по пути в Рим, ослепили его и захватили письма, которые он вез. В июле того года Генрих согласился переслать их папе, очевидно изучив предварительно их содержание. Как мы уже видели, папа не помешал Генриху направить свой крестовый поход на Константинополь. Взаимопонимание между Восточной империей и Ватиканом, хоть и было продиктовано насущной политической необходимостью, по-прежнему было слишком слабым, чтобы поддерживать согласованные действия против их врага.
Элементом, которого не хватало для образования эффективного византийско-папского альянса, был папа римский, обладавший сильным характером и проводивший твердую политику. С вступлением на папский престол Иннокентия III в январе 1198 г. новая энергия оживила Римскую епархию; результаты стали немедленно очевидны в сближении папы римского с Алексеем III. Не было недостатка в возможностях для реализации мечты Иннокентия о верховной власти в Европе, так как смерть Генриха VI оставила Западную империю в состоянии коллапса. На Сицилии папа сделал себя регентом при инфанте Фридрихе II, в то время как в Германии разразилась гражданская война между Филиппом Гогенштауфеном Швабским и Отто IV Вельфом. Папа римский как противник династии Гогенштауфенов поддержал Отто. Как и Иннокентий III, византийский император хотел помешать воссоединению Германии и Сицилии под одной властью: возрождение империи Генриха VI стало бы угрозой владениям и независимости Рима и Константинополя в равной степени. Филипп Швабский представлял собой особую угрозу Алексею III, потому что его жена Ирина была единственным членом семьи Исаака, который не находился в руках Алексея. Случись так, что Алексей был бы осужден папским судом за преступную узурпацию трона, Филипп стал бы естественным кандидатом для приведения приговора в исполнение путем возвращения к власти Исаака. Папа римский со своей стороны хотел бы получить помощь от Византии в спасении Гроба Господня от неверных, а такую помощь можно было получить только путем преодоления раскола между греческой и латинской церквями. Чтобы добиться объединения и помощи от Византии, Иннокентий на протяжении следующих пяти лет увещевал, угрожал и задабривал Алексея III. Он оставался невозмутимым, когда император Восточной империи тянул время и уклонялся от ответа: даже когда папе была предложена перспектива объединения путем завоевания Византии, он поддерживал Алексея.