Последнее народное восстание летом 1200 г. произошло в тот момент, когда император со своим войском находился во Фракии для подавления мятежа, поднятого валахом Иванко. На этот раз один из Контостефанов, возможно, Алексей, пытавшийся захватить трон в 1195 г., организовал заговор, подробности которого неизвестны. Императрица Ефросинья без труда подавила его, и в своей хвалебной речи Никита Хониат сравнивает ее с Афиной, убившей великана, за то, что она уничтожила смутьянов и мятежников, пока император отсутствовал.
Две попытки, предпринятые Контостефанами, показали, что власть Алексея III является объектом зависти аристократии и что именно из рядов знати исходит самая серьезная угроза его трону. Одним из малозначимых придворных был Иоанн Комнин, заслуженно носивший прозвище Толстый; его мать Мария была дочерью Алексея Комнина – старшего сына Иоанна II, который умер раньше своего отца, так что, если происхождение по женской линии чего-то стоило, младший Иоанн по праву первородства мог претендовать на трон. Он был, безусловно, более близким родственником Мануила I, чем семейство Ангелов. Отец Иоанна Алексей Аксух был важной фигурой при дворе Мануила до тех пор, пока, возможно, незаслуженно не впал в немилость; его дед Аксух был турецким пленным, который стал доверенным помощником Иоанна II. Так как Иоанн Комнин был совершенно не способен составить заговор без посторонней помощи, он был, согласно сделанной, вероятно, после 1259 г. переписчиком записи, орудием в руках Алексея Дука Мурзуфла. 31 июля 1201 г. после тщательного согласования своих планов заговорщики ворвались в Святую Софию, где дали клятву вернуть Византийской империи ее древние границы вопреки валахо-болгарам, сельджукам и латинянам. В то время как толпа буйствовала снаружи и грабила церкви, Иоанн был провозглашен императором и коронован монахом императорским венцом. Затем в сопровождении своих приверженцев – якобы распутных, изнеженных аристократов и толпы, представляющей собой отбросы общества, узурпатор направился на Ипподром, избегая Халки (главного входа в Большой дворец), из страха перед сосредоточенной там охраной. Вместо этого толпа разогнала македонскую стражу, которая заняла императорскую ложу (кафисму) на Ипподроме, и ворвалась во дворец через Карейские ворота под ложей. Оказавшись внутри, чернь разграбила дворец точно так же, как в 1185 г. Претендент уселся всей своей тушей на трон, но он проломился под его весом, и тот в унизительной позе оказался на полу.
Иоанн Комнин не предпринял никаких политических действий, чтобы обезопасить себя, лишь назначил своих приверженцев на самые высокие должности в империи. Когда наступили сумерки, большая часть его сторонников из народа разошлась по домам, намереваясь поутру вернуться, чтобы разграбить богатые столичные дома. Ночью дворец наполнился бандами праздношатающихся солдат, искавших, чем бы поживиться; их особенно интересовали реликвии и драгоценные украшения храмов, находившихся на территории дворца. Николай Месарит – хранитель (скевофилакс) этих храмов – оставил нам яркий рассказ о том, как он защищал храм Богородицы Фаросской (при маяке), где хранились многие драгоценные реликвии, с помощью небольшого отряда охраны, предоставленного узурпатором. Тем временем Алексей III, который тогда жил во Влахернском дворце на другом конце Константинополя, не бездействовал. Собрав вокруг себя своих родственников, он велел отряду под командованием Алексея Палеолога доплыть в небольших лодках по Золотому Рогу до места на Босфоре вблизи монастыря Одигитрии, расположенного чуть севернее Большого дворца. Там этот отряд присоединился к той части императорской гвардии, которая была изгнана из дворца, и вместе они легко расчистили Ипподром от людей узурпатора, которые все еще находились там. Внутри дворца они почти не встретили сопротивления, за исключением его личных слуг. После погони по коридорам Иоанн сдался и был немедленно казнен (ему отрубили голову). Затем последовали охота на его разгромленных приверженцев и их резня. Впоследствии его голова была выставлена на площади, а тело – у южных ворот Влахернского дворца. И хотя, по словам более позднего автора, Алексей сетовал на судьбу, которая привела этого несчастного человека к смерти, это он приказал пытать сторонников Иоанна, чтобы те назвали имена своих сообщников, и те были брошены в тюрьму. В 1203 г. Мурзу фл все еще был за решеткой то ли за это, то ли более позднее преступление.