И все же эти два короля представляли собой не такую прямую угрозу, как Венецианская республика с ее флотом. Мануил счел, что венецианцы отнеслись к нему с пренебрежением и предали его, и нарочно нанес им огромный ущерб. В 1148 г. при осаде Корфу произошло случайное столкновение между византийскими солдатами и их морскими союзниками-венецианцами, и вслед за этим последние захватили императорскую галеру, одели негра в одежды Мануила и стали изображать придворные церемонии на потеху зрителям. Дело замяли, но разногласия продолжали возникать. К досаде Мануила, венецианцы неоднократно грабили генуэзский и пизанский кварталы в Константинополе, а в это же время правительство дожа выступило против агрессивной политики Византии в Далмации и Южной Италии. Союз между Византией и Венецией становился все более напряженным из-за богатства и высокомерия венецианских купцов в столице. Мануила, обычно нуждавшегося в деньгах, привлекали их богатства.
Все эти мотивы заставили Мануила порвать с Венецией. Он заманил в империю многих венецианцев – как утверждают, двадцать тысяч – обещанием абсолютной торговой монополии. 12 марта 1171 г. в заранее спланированный момент власти на местах дружно арестовали венецианцев и конфисковали их товары. Некоторые бежали из Константинополя, а основная часть колонистов в Альмиросе в Фессалии бежала на двадцати кораблях, но оставшихся пленников было так много, что их пришлось разместить в монастырях. Финансовые потери венецианцев были огромными, а их подсчеты омрачали византийско-венецианские отношения до Четвертого крестового похода. На следующий год Мануил отразил нападение венецианцев с моря, и переговоры об освобождении пленников тянулись безрезультатно. На тот момент Венецианская республика была недовольна, но отмщение могло подождать.
В то время как Мануил создавал для себя проблемы на Западе, настоящая беда поджидала его в Анатолии. Задолго до этих событий, еще в 1161 г., он заключил справедливый мир с султаном Коньи Кылыч-Арсланом (1155–1192); каждый правитель хотел развязать себе руки для осуществления других планов. Султан, который даже нанес официальный визит в Константинополь, использовал эту передышку, чтобы уничтожить своих соперников – эмиров Каппадокии Данишмендидов. Мануил опомнился слишком поздно, когда в сердце Малой Азии уже возникло объединенное турецкое государство. В 1174 г. под влиянием беженцев-Данишмен-дидов он разорвал договор с сельджуками.
После двух лет пограничных инцидентов император начал поход на Конью. Когда большая византийская армия двигалась с верховьев долины Меандра к Филомелиону, Кылыч-Арслан предложил мир, но он был с презрением отвергнут. Около крепости Мириокефалон султан разместил своих людей в засаде на перевале. Мануил выбрал активные действия и 17 сентября 1176 г. ринулся вперед без предварительной подготовки. Его армия была окружена со всех сторон, разделена на две части и уничтожена. В панике Мануил не предпринял никаких попыток спасти своих людей, но ему и небольшой группе его свиты была дарована жизнь по милости султана. Взамен он должен был лишь уничтожить укрепления двух недавно отстроенных городов – Дорилея и Сублайона и выплатить компенсацию. Кылыч-Арслан знал, что ему незачем требовать чего-то еще, так как его успех был ошеломляющим: большая часть вооруженных сил империи погибла в сражении, и Византия уже никогда не смогла бы начать крупномасштабную наступательную войну. Перед турками лежала Малая Азия; оставшиеся крошечные гарнизоны не могли оказать серьезного сопротивления. Все огромные усилия Комнинов вновь обрести Анатолию пошли прахом; власть и репутация Византии лежали в руинах. Мириокефалон знаменует поворотный пункт, такой же значимый, как и сражение при Манцикерте веком раньше.
На обратном пути Мануил снес стены Сублайона, но отказался сделать то же самое в Дорилее. Так он сохранил одну крепость за счет сельской местности: после тщетных требований выполнить условия договора султан отправил войско из двадцати четырех тысяч турок, чтобы разграбить долину Меандра. Так как нападения никто не ждал, то никакая оборона была невозможна, и турки захватили Траллес, Антиохию и много мелких поселений до побережья Эгейского моря. Мануилу пришлось послать войска из Константинополя под командованием Иоанна Ватаца, который продемонстрировал немалое искусство, организовав засаду на обоих концах моста через реку Меандр, и дождался, когда войско агрессора наполовину перешло через него. Ловушка была успешной, и турецкое войско пало вместе со своим полководцем. Часть вражеской армии утонула в реке – факт, увековеченный византийскими ораторами и писателями.