Хосе Аркадио намеревался было построить машину памяти, но выручает скиталец-цыган, ученый-волшебник Мелькиадес с его целительным снадобьем. По его пророчеству Макондо исчезнет с лица земли, а на его месте вырастет сверкающий город с большими домами из прозрачного стекла, но не останется в нем и следов от рода Буэндиа. Хосе Аркадио не желает этому верить: Буэндиа будут всегда. Мелькиадес знакомит Хосе Аркадио еще с одним чудесным изобретением, которому суждено сыграть роковую роль в его судьбе. Самая дерзостная затея Хосе Аркадио — с помощью дагеротипии запечатлеть бога, чтобы научно доказать существование Всевышнего или опровергнуть это. В конце концов Буэндиа сходит с ума и кончает свои дни прикованным к большому каштану во дворе своего дома.
В первенце Хосе Аркадио, названном так же, как и отец, воплотилась его агрессивная сексуальность. Он растрачивает годы своей жизни на бесчисленные похождения. Второй сын — Аурелиано, рассеянный и вялый, осваивает ювелирное дело. Тем временем селение разрастается, превращаясь в провинциальный городок, обзаводится коррехидором, священником, заведением Катарино — первой брешью в стене "добронравия" макондовцев. Воображение Аурелиано потрясает красота дочки коррехидора Ремедиос. А Ребека и другая дочь Урсулы Амаранта влюбляются в итальянца, мастера по пианолам Пьетро Креспи. Происходят бурные ссоры, кипит ревность, но в итоге Ребека отдает предпочтение "сверхсамцу" Хосе Аркадио, которого, по иронии судьбы, настигают тихая семейная жизнь под каблуком жены и пуля, выпущенная неизвестно кем, скорее всего той же женой. Ребека решается на затворничество, заживо хороня себя в доме. Из трусости, эгоизма и страха Амаранта так и отказывается от любви, на склоне лет она принимается ткать себе саван и угасает, закончив его. Когда Редемиос умирает от родов, Аурелиано, угнетенный обманутыми надеждами, пребывает в пассивном, тоскливом состоянии. Однако циничные махинации тестя-коррехидора с избирательными бюллетенями во время выборов да самоуправство военных в родном городке вынуждают его уйти воевать на стороне либералов, хотя политика и кажется ему чем-то абстрактным. Война выковывает его характер, но опустошает душу, поскольку, в сущности, борьба за национальные интересы давно уже превратилась в борьбу за власть.
Внук Урсулы Аркадио, школьный учитель, назначенный в годы войны гражданским и военным правителем Макондо, ведет себя как самовластный хозяйчик, становясь тираном местного масштаба, и при очередной перемене власти в городке его расстреливают консерваторы.
Аурелиано Буэндиа становится верховным главнокомандующим революционных сил, но постепенно понимает, что сражается только из гордыни, и решает завершить войну, чтобы освободить себя. В день подписания перемирия он пытается покончить с собой, но неудачно. Тогда он возвращается в родовой дом, отказывается от пожизненной пенсии и живет обособленно от семьи и, замкнувшись в гордом одиночестве, занимается изготовлением золотых рыбок с изумрудными глазами.
В Макондо приходит цивилизация: железная дорога, электричество, кинематограф, телефон, а вместе с тем обрушивается лавина чужеземцев, учреждающих на этих благодатных землях банановую компанию. И вот уже некогда райский уголок превращен в злачное место, нечто среднее между ярмаркой, ночлежкой и публичным домом. Видя губительные перемены, полковник Аурелиано Буэндиа, долгие годы намеренно отгораживающийся от окружающей действительности, испытывает глухую ярость и сожаление, что не довел войну до решительного конца. Его семнадцать сыновей от семнадцати разных женщин, старшему из которых не исполнилось тридцати пяти лет, убиты в один день. Обреченный оставаться в пустыне одиночества, он умирает у растущего во дворе дома старого могучего каштана.