Например, miR-17 (сокращение от микроРНК-17) напрямую увеличивает продолжительность жизни мышей. Трансгенные мыши, созданные для сверхэкспрессии miR-17, живут дольше и здоровее, что доказывает, что микроРНК не просто коррелирует с продолжительностью жизни, а непосредственно способствует этому (отчасти за счет подавления mTOR, о чем я рассказывал на с. 117)[7171].Такие «микроРНК долгожительства» могут объяснить результаты исследований парабиоза[7172]. Помните эксперименты сумасшедших ученых (см. с. 50) по омоложению старых животных путем пришивания их к более молодым собратьям и соединения их кровеносных сосудов? Это фактически доказало, что существуют кровеносные детерминанты старения. Возможно, к ним относятся микроРНК.
У человека с возрастом уровни одних циркулирующих микроРНК повышаются, а других – понижаются[7173]. По показателям семи микроРНК в крови можно с точностью до 95 % отличить пациентов с болезнью Альцгеймера от здоровых людей[7174]. Если вся эта динамика обусловлена только генетикой, то уровни микроРНК все равно могут быть полезны в качестве биомаркеров или диагностических средств, но их будет сложнее изменить, чтобы управлять нашей судьбой. Но нет, исследование однояйцевых близнецов, умерших с разницей в 10 лет, показало, что уровни микроРНК у них сильно различаются, что говорит о том, что негенетические факторы, такие как диета и образ жизни, играют решающую роль в изменении уровня микроРНК, связанных с продолжительностью жизни[7175].
Было подано более 6000 патентов на возможное использование синтетических имитаций и ингибиторов микроРНК для борьбы со старением и болезнями[7176], но до сих пор ни один из этих препаратов не был одобрен[7177]. Можем ли мы что-то сделать естественным путем?
Рандомизированные контролируемые исследования показали, что физические упражнения могут предотвратить снижение когнитивных способностей у пожилых людей[7178] и улучшить когнитивные способности у тех, кто уже страдает болезнью Альцгеймера, и возможно, что микроРНК играет в этом ведущую роль[7179]. Существуют микроРНК, уровень которых снижается при болезни Альцгеймера (например, miR-132[7180] и miR-338[7181]), но повышается при физических упражнениях[7182], [7183], и наоборот, есть микроРНК, которые сверхэкспрессируются при болезни Альцгеймера (например, miR-7[7184] и miR-766[7185]), но снижаются при физических упражнениях[7186], [7187]. Однако картина не до конца ясна. В крови[7188], мозге[7189] и спинномозговой жидкости[7190] пациентов с болезнью Альцгеймера постоянно обнаруживается повышенное содержание MiR-146a. И хотя тренировка с сопротивлением[7191] и регулярные баскетбольные тренировки[7192] снижали уровень циркулирующей микроРНК, гребля[7193]и марафонский бег[7194], как выяснилось, повышали его. Таким образом, нам еще предстоит многое выяснить: например, какова роль микроРНК в том, как физическая активность может улучшать умственную деятельность[7195].
МикроРНК также могут быть медиатором полезного действия полифенолов[7196]. Различные фитонутриенты изменяют экспрессию десятков микроРНК in vitro[7197]. Как известно, одна из проблем исследований в чашках Петри заключается в том, что иногда используются концентрации, значительно превышающие те, которые могут быть достигнуты при обычном потреблении пищи, однако, несмотря на это, некоторые продукты все же были подвергнуты испытаниям. Например, исследование, показавшее, что оливковое масло extra virgin с высоким содержанием полифенолов оказывает иное влияние на микроРНК, чем оливковое масло с низким содержанием полифенолов, позволяет предположить, что полифенолы играют в этом активную роль[7198]. Орехи – либо одна-две горсти грецких орехов в день в течение года[7199], либо одна горсть комбинации миндаля и грецких орехов в течение 8 недель – также изменяют уровень множества микроРНК в кровотоке[7200]. Но с какой целью?
7171
Du WW, Yang W, Fang L, et al. miR-17 extends mouse lifespan by inhibiting senescence signaling mediated by MKP7. Cell Death Dis. 2014;5(7):e1355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25077541/
7172
Cammarata G, Duro G, Chiara TD, Curto AL, Taverna S, Candore G. Circulating miRNAs in successful and unsuccessful aging. A mini-review. Curr Pharm Des. 2019;25(39):4150–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31742494/
7173
Smith-Vikos T, Liu Z, Parsons C, et al. A serum miRNA profile of human longevity: findings from the Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA). Aging (Albany NY). 2016;8(11):2971–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27824314/
7174
Kumar P, Dezso Z, MacKenzie C, et al. Circulating miRNA biomarkers for Alzheimer’s disease. PLoS One. 2013;8(7):e69807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23922807/
7175
Wu S, Kim TK, Wu X, et al. Circulating microRNAs and life expectancy among identical twins. Ann Hum Genet. 2016;80(5):247–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27402348/
7176
Kalarikkal SP, Sundaram GM. Inter-kingdom regulation of human transcriptome by dietary microRNAs: emerging bioactives from edible plants to treat human diseases? Trends Food Sci Technol. 2021;118:723–34. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924224421005999
7177
Dávalos A, Pinilla L, López de Las Hazas MC, et al. Dietary microRNAs and cancer: a new therapeutic approach? Semin Cancer Biol. 2021;73:19–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33086083/
7178
Gkotzamanis V, Magriplis E, Panagiotakos D. The effect of physical activity interventions on cognitive function of older adults: a systematic review of clinical trials. Psychiatriki. Published online February 21, 2022.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255465/
7179
Pisani S, Mueller C, Huntley J, Aarsland D, Kempton MJ. A meta-analysis of randomised controlled trials of physical activity in people with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment with a comparison to donepezil. Int J Geriatr Psychiatry. 2021;36(10):1471–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34490652/
7180
Wang Y, Veremeyko T, Wong AHK, et al. Downregulation of miR-132/212 impairs S-nitrosylation balance and induces tau phosphorylation in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2017;51:156–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28089352/
7181
Lugli G, Cohen AM, Bennett DA, et al. Plasma exosomal miRNAs in persons with and without Alzheimer disease: altered expression and prospects for biomarkers. PloS One. 2015;10(10):e0139233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26426747/
7182
Radom-Aizik S, Zaldivar F, Leu S, Adams GR, Oliver S, Cooper DM. Effects of exercise on microRNA expression in young males peripheral blood mononuclear cells. Clin Transl Sci. 2012;5(1):32–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22376254/
7183
Nielsen S, Åkerström T, Rinnov A, et al. The miRNA plasma signature in response to acute aerobic exercise and endurance training. PLoS One. 2014;9(2):e87308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24586268/
7184
Fernández-de Frutos M, Galán-Chilet I, Goedeke L, et al. MicroRNA 7 impairs insulin signaling and regulates aß levels through posttranscriptional regulation of the insulin receptor substrate 2, insulin receptor, insulin-degrading enzyme, and liver X receptor pathway. Mol Cell Biol. 2019;39(22):e00170–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31501273/
7185
Denk J, Boelmans K, Siegismund C, Lassner D, Arlt S, Jahn H. MicroRNA profiling of CSF reveals potential biomarkers to detect Alzheimer’s disease. PloS One. 2015;10(5):e0126423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25992776/
7186
Nielsen S, Åkerström T, Rinnov A, et al. The miRNA plasma signature in response to acute aerobic exercise and endurance training. PloS One. 2014;9(2):e87308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24586268/
7187
Barber JL, Zellars KN, Barringhaus KG, Bouchard C, Spinale FG, Sarzynski MA. The effects of regular exercise on circulating cardiovascular-related microRNAs. Sci Rep. 2019;9(1):7527. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31101833/
7188
Wu Y, Xu J, Xu J, et al. Lower serum levels of miR-29c-3p and miR-19b-3p as biomarkers for Alzheimer’s disease. Tohoku J Exp Med. 2017;242(2):129–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28626163/
7189
Arena A, Iyer AM, Milenkovic I, et al. Developmental expression and dysregulation of miR-146a and miR-155 in Down’s syndrome and mouse models of Down’s syndrome and Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res. 2017;14(12):1305–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28720071/
7190
Alexandrov PN, Dua P, Hill JM, Bhattacharjee S, Zhao Y, Lukiw WJ. MicroRNA (miRNA) speciation in Alzheimer’s disease (AD) cerebrospinal fluid (CSF) and extracellular fluid (ECF). Int J Biochem Mol Biol. 2012;3(4):365–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23301201/
7191
Sawada S, Kon M, Wada S, Ushida T, Suzuki K, Akimoto T. Profiling of circulating microRNAs after a bout of acute resistance exercise in humans. PLoS One. 2013;8(7):e70823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23923026/
7192
Li Y, Yao M, Zhou Q, et al. Dynamic regulation of circulating microRNAs during acute exercise and long-term exercise training in basketball athletes. Front Physiol. 2018;9:282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29662456/
7193
Baggish AL, Hale A, Weiner RB, et al. Dynamic regulation of circulating microRNA during acute exhaustive exercise and sustained aerobic exercise training. J Physiol. 2011;589(Pt 16):3983–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21690193/
7194
Baggish AL, Park J, Min PK, et al. Rapid upregulation and clearance of distinct circulating microRNAs after prolonged aerobic exercise. J Appl Physiol (1985). 2014;116(5):522–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24436293/
7195
Improta-Caria AC, Nonaka CKV, Cavalcante BRR, De Sousa RAL, Aras Júnior R, Souza BS de F. Modulation of microRNAs as a potential molecular mechanism involved in the beneficial actions of physical exercise in Alzheimer disease. Int J Mol Sci. 2020;21(14):E4977. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32674523/
7196
Majidinia M, Karimian A, Alemi F, Yousefi B, Safa A. Targeting miRNAs by polyphenols: novel therapeutic strategy for aging. Biochem Pharmacol. 2020;173:113688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31682793/
7197
García-Segura L, Pérez-Andrade M, Miranda-Ríos J. The emerging role of microRNAs in the regulation of gene expression by nutrients. J Nutrigenet Nutrigenomics. 2013;6(1):16–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23445777/
7198
Daimiel L, Micó V, Valls RM, et al. Impact of phenol-enriched virgin olive oils on the postprandial levels of circulating microRNAs related to cardiovascular disease. Mol Nutr Food Res. 2020;64(15):2000049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32562310/
7199
López de Las Hazas MC, Gil-Zamorano J, Cofán M, et al. One-year dietary supplementation with walnuts modifies exosomal miRNA in elderly subjects. Eur J Nutr. 2021;60(4):1999–2011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32979076/
7200
Ortega FJ, Cardona-Alvarado MI, Mercader JM, et al. Circulating profiling reveals the effect of a polyunsaturated fatty acid – enriched diet on common microRNAs. J Nutr Biochem. 2015;26(10):1095–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26092372/