Изучение межцарственной регуляции генов с помощью «ксено-микроРНК»[7230] в настоящее время считается одной из самых интересных научных тем[7231]. В целом концепция межцарственного генетического манипулирования не является чем-то новым. В конце концов, РНК и ДНК вирусов захватывают клетки человека с незапамятных времен. Но если микроРНК, получаемые из пищи, изменяют экспрессию наших генов, то это, безусловно, придает новый смысл фразе «ты – то, что ты ешь»[7232].
Пища может не только питать, но и нести информацию, которая способна эффективно включать или выключать наши гены[7233]. Некоторые исследователи рассматривают диетические микроРНК как «темные питательные вещества» (еще одна аналогия с темной материей!) и утверждают, что они играют «значительную роль в здоровье человека»[7234]. Да, было показано, что растительные микроРНК проникают в клетки человека и изменяют экспрессию наших генов[7235], но давайте сделаем шаг назад. Смогут ли микроРНК в рационе вообще выжить после приготовления пищи или переваривания?
Некоторые переработанные растительные продукты, такие как оливковое масло и пиво, по-видимому, теряют свои микроРНК в процессе производства[7236]. А как насчет потери микроРНК на плите? Раньше мы считали, что приготовление пищи разрушает генетический материал, но последние эксперименты показывают, что некоторые растительные микроРНК могут выдерживать высокую температуру[7237]. Например, miR-159 в брокколи остаются стабильными после приготовления[7238], в то время как микроРНК-319 в артишоках частично разрушаются[7239]. А уровень других микроРНК, например, содержащихся в вареной фасоли и коричневом рисе, после варки даже повышается, предположительно за счет их высвобождения в воду при варке[7240]. МикроРНК млекопитающих и птиц, содержащиеся в мясе, молочных продуктах и яйцах, выживают после приготовления и обработки, что подтверждается результатами исследований колбас из свинины и птицы, ветчины[7241], салями[7242], вареных яиц, сыра и пастеризованного молока. Уровень микроРНК в сырой говядине и говядине, обжаренной до полуготовности, практически не изменился[7243]; однако им еще предстоит пережить кислотную ванну желудка.
Принято считать, что микроРНК разрушаются в процессе пищеварения[7244], но если окунуть их в кислую среду желудочного сока, то большинство растительных и животных микроРНК, как оказалось, сохраняются по крайней мере в течение 6 часов[7245]. Однако в тонком кишечнике есть РНКазы (рибонуклеазы) – ферменты, которые расщепляют РНК. Как же им выжить в этой передряге? Возможно, им это и не нужно. Исследование, проведенное на мышах, показало, что основным местом всасывания диетических микроРНК в кровоток является желудок[7246]. Кроме того, микроРНК могут перемещаться в защитных экзосомах.
Экзосомоподобные везикулы из растений стали называть «съедобными наночастицами», и они могут быть наполнены микроРНК[7247]. Полкило фруктов может содержать один грамм этих маленьких транспортных средств[7248]. Так решается проблема биодоступности микроРНК[7249]. В таком виде они могут поглощаться кишечником, переупаковываться в экзосомы и затем высвобождаться в организме[7250]. Однако когда мы едим микроРНК, появляются ли они в нашем кровотоке?
В отличие от типичных микроРНК животных, растительные микроРНК помечены метильной группой[7251] (см. с. 57). Это не только делает их более устойчивыми к перевариванию, но и позволяет исследователям отличать их от уже существующих микроРНК, циркулирующих в организме животных[7252]. Если кормить мышей крестоцветными овощами, то микроРНК крестоцветных овощей достигают максимума в их крови в течение 6 часов и обнаруживаются в различных органах[7253]. МикроРНК кукурузы достигают пика в кровотоке свиней, которых кормили свежей кукурузой, через 6–12 часов после употребления[7254]. Большинство растительных микроРНК переносятся в экзосомах[7255], которые могут доставлять РНК даже в мозг[7256]. МикроРНК крестоцветных культур циркулируют в крови более 36 часов[7257]. А что же у людей?
Исследователи обнаружили, что до 5 % всех существующих в организме человека микроРНК могут быть получены из растений. Первое сообщение о растительных микроРНК в организме человека было опубликовано в 2012 году: в крови китайских потребителей были обнаружены микроРНК риса[7258]. Подобно тому как у тюленей, питающихся рыбой, циркулируют микроРНК рыбы, а у коров – микроРНК кормовых культур и трав, большинство растительных микроРНК попадает в нас из овощей и фруктов[7259]. Растительные микроРНК были обнаружены во всем человеческом организме, включая мозг, молочные железы, почки, печень и легкие, а также в грудном молоке, амниотической жидкости и пуповинной крови[7260]. Являются ли эти находки случайными или пищевые микроРНК что-то делают для нас или за нас?
7230
Díez-Sainz E, Lorente-Cebrián S, Aranaz P, Riezu-Boj JI, Martínez JA, Milagro FI. Potential mechanisms linking food-derived microRNAs, gut microbiota and intestinal barrier functions in the context of nutrition and human health. Front Nutr. 2021;8:586564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33768107/
7231
Zhao JH, Zhang T, Liu QY, Guo HS. Trans-kingdom RNAs and their fates in recipient cells: advances, utilization, and perspectives. Plant Commun. 2021;2(2):100167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33898979/
7232
García-Segura L, Pérez-Andrade M, Miranda-Ríos J. The emerging role of microRNAs in the regulation of gene expression by nutrients. J Nutrigenet Nutrigenomics. 2013;6(1):16–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23445777/
7233
Campbell K. The doubts about dietary RNA. Nature. 2020;582:s10–1. https://www.nature.com/articles/d41586-020-01767-x
7234
Zhu WJ, Liu Y, Cao YN, Peng LX, Yan ZY, Zhao G. Insights into health-promoting effects of plant microRNAs: a review. J Agric Food Chem. 2021;69(48):14372–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34813309/
7235
Li M, Chen T, He JJ, et al. Plant MIR167e-5p inhibits enterocyte proliferation by targeting ß-catenin. Cells. 2019;8(11):1385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31689969/
7236
del Pozo-Acebo L, López de las Hazas M, Margollés A, Dávalos A, García-Ruiz A. Eating microRNAs: pharmacological opportunities for cross-kingdom regulation and implications in host gene and gut microbiota modulation. British J Pharmacology. 2021;178(11):2218–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33644849/
7237
Dávalos A, Pinilla L, López de Las Hazas MC, et al. Dietary microRNAs and cancer: a new therapeutic approach? Semin Cancer Biol. 2021;73:19–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33086083/
7238
Chin AR, Fong MY, Somlo G, et al. Cross-kingdom inhibition of breast cancer growth by plant miR159. Cell Res. 2016;26(2):217–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26794868/
7239
Cavallini A, Minervini F, Garbetta A, et al. High degradation and no bioavailability of artichoke miRNAs assessed using an in vitro digestion/Caco-2 cell model. Nutr Res. 2018;60:68–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30527261/
7240
Philip A, Ferro VA, Tate RJ. Determination of the potential bioavailability of plant microRNAs using a simulated human digestion process. Mol Nutr Food Res. 2015;59(10):1962–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26147655/
7241
Link J, Thon C, Schanze D, et al. Food-derived xeno-microRNAs: influence of diet and detectability in gastrointestinal tract – proof-of-principle study. Mol Nutr Food Res. 2019;63(2):e1800076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30378765/
7242
Snow JW, Hale AE, Isaacs SK, Baggish AL, Chan SY. Ineffective delivery of diet-derived microRNAs to recipient animal organisms. RNA Biol. 2013;10(7):1107–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23669076/
7243
Link J, Thon C, Schanze D, et al. Food-derived xeno-microRNAs: influence of diet and detectability in gastrointestinal tract – proof-of-principle study. Mol Nutr Food Res. 2019;63(2):e1800076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30378765/
7244
Kalarikkal SP, Sundaram GM. Inter-kingdom regulation of human transcriptome by dietary microRNAs: emerging bioactives from edible plants to treat human diseases? Trends Food Sci Technol. 2021;118:723–34. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924224421005999
7245
Zhang L, Hou D, Chen X, et al. Exogenous plant MIR168a specifically targets mammalian LDLRAP1: evidence of cross-kingdom regulation by microRNA. Cell Res. 2012;22(1):107–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21931358/
7246
Chen Q, Zhang F, Dong L, et al. SIDT1-dependent absorption in the stomach mediates host uptake of dietary and orally administered microRNAs. Cell Res. 2021;31(3):247–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32801357/
7247
Kalarikkal SP, Sundaram GM. Inter-kingdom regulation of human transcriptome by dietary microRNAs: emerging bioactives from edible plants to treat human diseases? Trends Food Sci Technol. 2021;118:723–34. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924224421005999
7248
Wang Q, Zhuang X, Mu J, et al. Delivery of therapeutic agents by nanoparticles made of grapefruit-derived lipids. Nat Commun. 2013;4:1867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23695661/
7249
Kalarikkal SP, Sundaram GM. Inter-kingdom regulation of human transcriptome by dietary microRNAs: emerging bioactives from edible plants to treat human diseases? Trends Food Sci Technol. 2021;118:723–34. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924224421005999
7250
Zhu WJ, Liu Y, Cao YN, Peng LX, Yan ZY, Zhao G. Insights into health-promoting effects of plant microRNAs: a review. J Agric Food Chem. 2021;69(48):14372–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34813309/
7251
Yu B, Yang Z, Li J, et al. Methylation as a crucial step in plant microRNA biogenesis. Science. 2005;307(5711):932–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15705854/
7252
Link J, Thon C, Schanze D, et al. Food-derived xeno-microRNAs: influence of diet and detectability in gastrointestinal tract – proof-of-principle study. Mol Nutr Food Res. 2019;63(2):e1800076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30378765/
7253
Liang G, Zhu Y, Sun B, et al. Assessing the survival of exogenous plant microRNA in mice. Food Sci Nutr. 2014;2(4):380–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25473495/
7254
Luo Y, Wang P, Wang X, et al. Detection of dietetically absorbed maize-derived microRNAs in pigs. Sci Rep. 2017;7(1):645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28381865/
7255
Chen Q, Zhang F, Dong L, et al. SIDT1-dependent absorption in the stomach mediates host uptake of dietary and orally administered microRNAs. Cell Res. 2021;31(3):247–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32801357/
7256
Alvarez-Erviti L, Seow Y, Yin H, Betts C, Lakhal S, Wood MJA. Delivery of siRNA to the mouse brain by systemic injection of targeted exosomes. Nat Biotechnol. 2011;29(4):341–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21423189/
7257
Liang G, Zhu Y, Sun B, et al. Assessing the survival of exogenous plant microRNA in mice. Food Sci Nutr. 2014;2(4):380–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25473495/
7258
Zhang L, Hou D, Chen X, et al. Exogenous plant MIR168a specifically targets mammalian LDLRAP1: evidence of cross-kingdom regulation by microRNA. Cell Res. 2012;22(1):107–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21931358/
7259
Chen X, Liu L, Chu Q, et al. Large-scale identification of extracellular plant miRNAs in mammals implicates their dietary intake. PLoS One. 2021;16(9):e0257878. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34587184/
7260
Li J, Zhang Y, Li D, et al. Small non-coding RNAs transfer through mammalian placenta and directly regulate fetal gene expression. Protein Cell. 2015;6(6):391–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25963995/