Что мы можем сделать с помощью диеты? Не проще ли вместо редактирования генов или инъекций стимулировать собственную эндогенную, естественную выработку FGF21 с помощью питания[7840]? Один из способов – вообще без питания[7841]. FGF21 известен как «гормон голода»[7842]. Голодание индуцирует FGF21, но дня или двух без еды будет недостаточно[7843]. В отличие от мышей, у которых повышение уровня FGF21 наблюдается уже после шестичасового голодания, у человека заметный всплеск FGF21 произошел только через неделю. Голодание может повысить уровень FGF21 в 4 раза, но для этого требуется 10-дневное голодание, а это крайне нерациональный паттерн питания[7844].
Как получить пользу от голодания без голодания? Может быть, кетогенная диета способна имитировать голодание[7845]? У грызунов кетодиета повышает уровень FGF21[7846], но у людей она так не работает[7847]. Более того, уровень FGF21 может снизиться на 40 % после одного[7848] или трех[7849] месяцев соблюдения кетогенной диеты. Питание с высоким содержанием жиров может снижать пользу физических упражнений, что было продемонстрировано в 12-недельном исследовании высокоинтенсивных интервальных тренировок[7850]. К счастью, гормон голода, который характеризуется как «системный усилитель продолжительности жизни», можно повысить менее радикальными мерами, чем длительное голодание[7851]: употребляя больше углеводов и меньше белка[7852].
Даже без снижения потребления белка уровень FGF21 повышается, если в рационе содержится большое количество крахмалистых продуктов[7853]. Их наиболее здоровыми источниками являются бобовые и цельное зерно[7854]. Уровень FGF21 повышается под действием бутирата – короткоцепочечной жирной кислоты, которую наша полезная кишечная флора вырабатывает из клетчатки[7855], а также препарата, блокирующего крахмал, акарбозы (по крайней мере, у мышей)[7856]. Это позволяет предположить, что медленно перевариваемые крахмалы, такие как макароны, бобы и цельное зерно, могут обладать аналогичным «пролонгирующим» эффектом[7857].
Уровень циркулирующего FGF21 также «быстро и мощно» индуцируется ограничением белка в рационе. Исследователи наблюдали более чем 150 %-ное увеличение уровня FGF21 в течение 4 недель, даже на фоне избытка калорий[7858]. При этом «ограничение белка» заключалось лишь в снижении его потребления с типичного для большинства американцев высокого до уровня, близкого к рекомендуемому.
Рекомендуемая диетическая норма белка составляет около 50 г в день (46 г для женщин и 56 г для мужчин)[7859]. Исследователи отобрали мужчин, которые в среднем употребляли 112 г белка (в 2 раза выше нормы) – среднестатистическое количество для американских мужчин[7860], и разделили их на группы, одной из них давали до 64 г белка в день. Таким образом, группа «с ограничением белка» все равно получала его более чем достаточно. Примерно за 6 недель у них практически удвоился уровень FGF21 в крови[7861]. Вероятно, поэтому, несмотря на высокую калорийность их пищи[7862], они потеряли больше жира[7863]. Как можно есть на сотни калорий больше в день и при этом потерять 2 килограмма жира? Просто снизив уровень белка до рекомендуемого. Кто не фантазировал о диете, позволяющей потреблять избыточные калории, которые перерабатываются без особых усилий за счет ускорения сжигания жира[7864]? Исследователи пришли к выводу, что «даже довольно скромный режим ограничения белка может иметь значительные клинические преимущества»[7865].
В аналогичном исследовании было обнаружено, что еще более умеренное ограничение белка – до 73 г в день – привело к шестикратному увеличению FGF21 в течение одной недели, сопровождавшемуся значительным повышением чувствительности к инсулину. Исследователи сообщили, что «уменьшение в рационе белка» способствует метаболическому здоровью человека[7866]. Переход мужчин и женщин с высокобелковой (138 г в день) на более адекватную диету (67 г)[7867] также привел к шестикратному увеличению уровня FGF21 в крови всего за 4 дня[7868].
7840
Erickson A, Moreau R. The regulation of FGF21 gene expression by metabolic factors and nutrients. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016;30(1). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27285327/
7841
Zhang Y, Xie Y, Berglund ED, et al. The starvation hormone, fibroblast growth factor-21, extends lifespan in mice. eLife. 2012;1:e00065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066506/
7842
Salminen A, Kauppinen A, Kaarniranta K. FGF21 activates AMPK signaling: impact on metabolic regulation and the aging process. J Mol Med (Berl). 2017;95(2):123–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27678528/
7843
Holmes D. Fasting induces FGF21 in humans. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(1):3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26585659/
7844
Fazeli PK, Lun M, Kim SM, et al. FGF21 and the late adaptive response to starvation in humans. J Clin Invest. 2015;125(12):4601–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26529252/
7845
Gälman C, Lundåsen T, Kharitonenkov A, et al. The circulating metabolic regulator FGF21 is induced by prolonged fasting and PPARa activation in man. Cell Metab. 2008;8(2):169–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18680716/
7846
Murata Y, Nishio K, Mochiyama T, et al. Fgf21 impairs adipocyte insulin sensitivity in mice fed a low-carbohydrate, high-fat ketogenic diet. PLoS One. 2013;8(7):e69330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23874946/
7847
Gälman C, Lundåsen T, Kharitonenkov A, et al. The circulating metabolic regulator FGF21 is induced by prolonged fasting and PPARa activation in man. Cell Metab. 2008;8(2):169–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18680716/
7848
Crujeiras AB, Gomez-Arbelaez D, Zulet MA, et al. Plasma FGF21 levels in obese patients undergoing energy-restricted diets or bariatric surgery: a marker of metabolic stress? Int J Obes. 2017;41(10):1570–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28588304/
7849
Christodoulides C, Dyson P, Sprecher D, Tsintzas K, Karpe F. Circulating fibroblast growth factor 21 is induced by peroxisome proliferator-activated receptor agonists but not ketosis in man. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(9):3594–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19531592/
7850
Asle Mohammadi Zadeh M, Kargarfard M, Marandi SM, Habibi A. Diets along with interval training regimes improves inflammatory & anti-inflammatory condition in obesity with type 2 diabetes subjects. J Diabetes Metab Disord. 2018;17(2):253–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30918861/
7851
Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Integrated stress response stimulates FGF21 expression: systemic enhancer of longevity. Cell Signal. 2017;40:10–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28844867/
7852
Fazeli PK, Lun M, Kim SM, et al. FGF21 and the late adaptive response to starvation in humans. J Clin Invest. 2015;125(12):4601–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26529252/
7853
Lundsgaard AM, Fritzen AM, Sjøberg KA, et al. Circulating FGF21 in humans is potently induced by short term overfeeding of carbohydrates. Mol Metab. 2017;6(1):22–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28123934/
7854
Li H, Gao Z, Zhang J, et al. Sodium butyrate stimulates expression of fibroblast growth factor 21 in liver by inhibition of histone deacetylase 3. Diabetes. 2012;61(4):797–806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22338096/
7855
Erickson A, Moreau R. The regulation of FGF21 gene expression by metabolic factors and nutrients. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016;30(1). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27285327/
7856
Harrison DE, Strong R, Allison DB, et al. Acarbose, 17-a-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell. 2014;13(2):273–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24245565/
7857
McCarty MF. Practical prospects for boosting hepatic production of the “pro-longevity” hormone FGF21. Horm Mol Biol Clin Invest. 2015;30(2). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26741352/
7858
Laeger T, Henagan TM, Albarado DC, et al. FGF21 is an endocrine signal of protein restriction. J Clin Invest. 2014;124(9):3913–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25133427/
7859
Trumbo P, Schlicker S, Yates AA, Poos M. Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein and amino acids. J Am Diet Assoc. 2002;102(11):1621–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12449285/
7860
Nutrient intakes from food: mean amounts and percentages of calories from protein, carbohydrate, fat, and alcohol, one day, 2005–2006. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/0506/table_2_nif_05.pdf. Published 2008. Accessed January 19, 2023.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/0506/table_2_nif_05.pdf
7861
Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/
7862
Fontana L, Cummings NE, Arriola SI, et al. Supplemental information: decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. https://www.cell.com/cms/10.1016/j.celrep.2016.05.092/attachment/1cc73bb8-d48a-497a-8cb6–16828f45777b/mmc1.pdf. Published July 12, 2016. Accessed January 1, 2023.; https://www.cell.com/cms/10.1016/j.celrep.2016.05.092/attachment/1cc73bb8-d48a-497a-8cb6-16828f45777b/mmc1.pdf
7863
Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/
7864
Müller TD, Tschöp MH. Play down protein to play up metabolism? J Clin Invest. 2014;124(9):3691–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25133420/
7865
Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/
7866
Maida A, Zota A, Sjøberg KA, et al. A liver stress-endocrine nexus promotes metabolic integrity during dietary protein dilution. J Clin Invest. 2016;126(9):3263–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27548521/
7867
Gosby AK, Conigrave AD, Lau NS, et al. Testing protein leverage in lean humans: a randomised controlled experimental study. PLoS One. 2011;6(10):e25929. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22022472/
7868
Gosby AK, Lau NS, Tam CS, et al. Raised FGF-21 and triglycerides accompany increased energy intake driven by protein leverage in lean, healthy individuals: a randomised trial. PLoS One. 2016;11(8):e0161003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27536869/