Снижение онкологического риска через ограничение белка
Колин Кэмпбелл и его коллеги почти полвека назад показали, что у крыс, получавших 5 % казеина (молочного белка), в ответ на воздействие канцерогена развивалось на 75 % меньше предраковых поражений по сравнению с крысами, получавшими 20 % казеина[7957]. Снижение содержания белка в рационе может увеличить продолжительность жизни мышей примерно на 30 %[7958], однако более 90 % смертей обычных инбредных штаммов лабораторных мышей приходится на рак. Но признавая существенное влияние снижения содержания белка на рак, мы не ожидаем такого же увеличения продолжительности жизни у людей, которые чаще умирают от сердечно-сосудистых заболеваний[7959].
В ходе эксперимента мышам пересадили раковые опухоли человека, и они продемонстрировали аналогичную реакцию на разные типы кормления. Скорость развития опухолей молочной и предстательной желез человека снижалась на 56–70 % у мышей, переведенных с 21 % калорий, получаемых из белка, на 7 %. Даже при более высоком потреблении белка простой переход с животного белка на растительный может уменьшить массу опухоли на 37 %, хотя при низком потреблении белка источник, по-видимому, не имеет значения[7960].
Предполагается, что уменьшение размеров опухоли в результате снижения количества белка связано с замедлением роста раковой опухоли, подпитываемой ИФР-1[7961], однако было установлено, что низкобелковая диета также стимулирует направленное уничтожение раковых клеток иммунной системой, увеличивая инфильтрацию опухоли лимфоцитами[7962] и повышая «туморицидную способность» макрофагов[7963]. Низкобелковые диеты также могут вызывать уменьшение размеров опухолей у иммунодефицитных мышей, что позволяет предположить, что дело в комбинации факторов[7964]. Даже ограничение одной аминокислоты – метионина – также может замедлить рост раковых опухолей.[7965]
Меньше метионина
Подобно тому как многие преимущества ограничения рациона питания могут быть воспроизведены простым ограничением белка[7966], большинство преимуществ ограничения белка может быть связано с уменьшением содержания всего нескольких аминокислот, входящих в состав белков, например метионина[7967]. Метионин – единственная аминокислота, которая сильно коррелирует с максимальной продолжительностью жизни млекопитающих: чем больше метионина в тканях организма, тем короче жизнь животного. Сердца морских свинок содержат примерно на 40 % больше метионина, чем сердца кроликов, которые живут примерно на 40 % дольше[7968]. У мышей уровень метионина в 3 раза выше, чем у голых землекопов[7969], которые могут жить в 7 раз дольше[7970]. Чтобы доказать причинно-следственную связь, необходимо показать, что снижение уровня метионина действительно увеличивает продолжительность жизни.
Простое ограничение этой аминокислоты может увеличить максимальную продолжительность жизни крыс на 44 %[7971], что больше, чем обычно наблюдается при уменьшении калорий[7972]. Ограничение метионина увеличивает максимальную продолжительность жизни мышей, а также повышает стрессоустойчивость[7973], снижает количество висцерального жира[7974] и замедляет старение глаз и иммунной системы[7975]. Точные механизмы, с помощью которых снижение содержания метионина в рационе приводит к замедлению старения, неизвестны[7976], но ограничение метионина повышает уровень FGF21[7977], индуцирует аутофагию[7978] и уменьшает воспаление[7979] и уровень ИФР-1[7980]. Последнее может быть критическим, поскольку мыши с дефектами сигнализации гормона роста не реагируют на ограничение метионина[7981], но есть и другие возможности.
7957
Appleton BS, Campbell TC. Inhibition of aflatoxin-initiated preneoplastic liver lesions by low dietary protein. Nutr Cancer. 1982;3(4):200–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6128727/
7958
Solon-Biet SM, McMahon AC, Ballard JWO, et al. The ratio of macronutrients, not caloric intake, dictates cardiometabolic health, aging, and longevity in ad libitum-fed mice. Cell Metab. 2014;19(3):418–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606899/
7959
Solon-Biet SM, Mitchell SJ, de Cabo R, Raubenheimer D, Le Couteur DG, Simpson SJ. Macronutrients and caloric intake in health and longevity. J Endocrinol. 2015;226(1):R17–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26021555/
7960
Fontana L, Adelaiye RM, Rastelli AL, et al. Dietary protein restriction inhibits tumor growth in human xenograft models. Oncotarget. 2013;4(12):2451–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24353195/
7961
Fontana L, Adelaiye RM, Rastelli AL, et al. Dietary protein restriction inhibits tumor growth in human xenograft models. Oncotarget. 2013;4(12):2451–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24353195/
7962
Rubio-Patiño C, Bossowski JP, De Donatis GM, et al. Low-protein diet induces IRE1a-dependent anticancer immunosurveillance. Cell Metab. 2018;27(4):828–42.e7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29551590/
7963
Orillion A, Damayanti NP, Shen L, et al. Dietary protein restriction reprograms tumor-associated macrophages and enhances immunotherapy. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6383–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30190370/
7964
Pili R, Fontana L. Low-protein diet in cancer: ready for prime time? Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):384–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29765134/
7965
Gao X, Sanderson SM, Dai Z, et al. Dietary methionine influences therapy in mouse cancer models and alters human metabolism. Nature. 2019;572(7769):397–401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31367041/
7966
Solon-Biet SM, McMahon AC, Ballard JWO, et al. The ratio of macronutrients, not caloric intake, dictates cardiometabolic health, aging, and longevity in ad libitum-fed mice. Cell Metab. 2014;19(3):418–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606899/
7967
Trepanowski JF, Canale RE, Marshall KE, Kabir MM, Bloomer RJ. Impact of caloric and dietary restriction regimens on markers of health and longevity in humans and animals: a summary of available findings. Nutr J. 2011;10:107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21981968/
7968
Pamplona R, Barja G. Mitochondrial oxidative stress, aging and caloric restriction: the protein and methionine connection. Biochim Biophys Acta. 2006;1757(5–6):496–508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16574059/
7969
McIsaac RS, Lewis KN, Gibney PA, Buffenstein R. From yeast to human: exploring the comparative biology of methionine restriction in extending eukaryotic life span. Ann N Y Acad Sci. 2016;1363:155–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26995762/
7970
Gorbunova V, Bozzella MJ, Seluanov A. Rodents for comparative aging studies: from mice to beavers. Age (Dordr). 2008;30(2–3):111–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19424861/
7971
Zimmerman JA, Malloy V, Krajcik R, Orentreich N. Nutritional control of aging. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):47–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543260/
7972
Swindell WR. Dietary restriction in rats and mice: a meta-analysis and review of the evidence for genotype-dependent effects on lifespan. Ageing Res Rev. 2012;11(2):254–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210149/
7973
Miller RA, Buehner G, Chang Y, Harper JM, Sigler R, Smith-Wheelock M. Methionine-deficient diet extends mouse lifespan, slows immune and lens aging, alters glucose, T4, IGF-I and insulin levels, and increases hepatocyte MIF levels and stress resistance. Aging Cell. 2005;4(3):119–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15924568/
7974
Yu D, Yang SE, Miller BR, et al. Short-term methionine deprivation improves metabolic health via sexually dimorphic, mTORC1-independent mechanisms. FASEB J. 2018;32(6):3471–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29401631/
7975
Miller RA, Buehner G, Chang Y, Harper JM, Sigler R, Smith-Wheelock M. Methionine-deficient diet extends mouse lifespan, slows immune and lens aging, alters glucose, T4, IGF-I and insulin levels, and increases hepatocyte MIF levels and stress resistance. Aging Cell. 2005;4(3):119–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15924568/
7976
Miller RA, Buehner G, Chang Y, Harper JM, Sigler R, Smith-Wheelock M. Methionine-deficient diet extends mouse lifespan, slows immune and lens aging, alters glucose, T4, IGF-I and insulin levels, and increases hepatocyte MIF levels and stress resistance. Aging Cell. 2005;4(3):119–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15924568/
7977
Yu D, Yang SE, Miller BR, et al. Short-term methionine deprivation improves metabolic health via sexually dimorphic, mTORC1-independent mechanisms. FASEB J. 2018;32(6):3471–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29401631/
7978
Ruckenstuhl C, Netzberger C, Entfellner I, et al. Lifespan extension by methionine restriction requires autophagy-dependent vacuolar acidification. PLoS Genet. 2014;10(5):e1004347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24785424/
7979
Sharma S, Dixon T, Jung S, et al. Dietary methionine restriction reduces inflammation independent of FGF21 action. Obesity (Silver Spring). 2019;27(8):1305–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31207147/
7980
Miller RA, Buehner G, Chang Y, Harper JM, Sigler R, Smith-Wheelock M. Methionine-deficient diet extends mouse lifespan, slows immune and lens aging, alters glucose, T4, IGF-I and insulin levels, and increases hepatocyte MIF levels and stress resistance. Aging Cell. 2005;4(3):119–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15924568/
7981
Brown-Borg HM, Rakoczy SG, Wonderlich JA, et al. Growth hormone signaling is necessary for lifespan extension by dietary methionine. Aging Cell. 2014;13(6):1019–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25234161/