В исследованиях, в которых животным скармливали избыточное количество различных аминокислот, метионин неизменно оказывался наиболее токсичным[7982]. Возможно, это связано с тем, что метионин обладает прооксидантным действием[7983]. Добавление в рацион грызунов дополнительного метионина приводит к резкому увеличению маркеров окислительного стресса в их крови[7984]и истощению тканевых антиоксидантов[7985]. И наоборот, уменьшение потребления метионина значительно снижает генерацию свободных радикалов в митохондриях и окислительное повреждение митохондриальной ДНК[7986], что соответствует митохондриальной теории старения (см. с. 126). Ограничение всех других аминокислот, кроме метионина, не воспроизводит этот эффект[7987].
Из всех аминокислот метионин также является одной из наиболее уязвимых к окислению[7988]. Его окисление в составе белка может привести к нарушению его функции[7989]. К счастью, существует фермент – метионинсульфоксид-редуктаза, который восстанавливает это повреждение и защищает клетки от окислительного повреждения, связанного с метионином[7990]. Генетически измененные животные, у которых сверхэкспрессируется только этот фермент детоксикации метионина, показали увеличение продолжительности жизни[7991].
Было показано, что умеренное ограничение синтеза белка омолаживает стареющие клетки, позволяя «зомбированным» клеткам снова начать расти. Это было продемонстрировано in vitro с использованием препарата циклогексимид, который блокирует последний трансляционный этап образования белка. Исследователи делают вывод: «Желательно найти замену циклогексимиду… для оказания целостного оздоровительного эффекта, снижения избыточного или ненужного синтеза белка»[7992]. Такой же эффект может дать ограничение метионина, поскольку метионин выступает в качестве стартового кода для трансляции большинства белков[7993]. Действительно, снижение концентрации метионина в среде для культивирования клеток может привести к увеличению репликативной продолжительности жизни человеческих клеток на 60[7994] и даже 75 %[7995] (предел Хейфлика – сколько раз клетка может удвоиться, прежде чем начнет стареть, – см. с. 49). Клетки со сниженным содержанием метионина также значительно лучше противостоят различным стрессовым факторам, включая высокие температуры, радиацию, канцерогены и свободные радикалы[7996].
Фармацевтические компании борются за право первыми разработать препарат, снижающий уровень метионина[7997], – поглощающие метионин ферменты можно было бы давать, например, пациентам с последней стадией рака[7998]. Но поскольку метионин поступает в организм в основном с пищей, более эффективной стратегией может быть снижение уровня метионина путем уменьшения его потребления[7999]. Этого можно добиться тремя способами. Первый – ограничение калорийности пищи: сокращая потребление пищи в целом, вы уменьшаете потребление метионина. Так, например, полезный эффект голодания через день[8000] объясняется периодическим истощением запасов «антивозрастной аминокислоты метионина»[8001]. Во-вторых, поскольку метионин содержится в белке, то вместо того, чтобы снижать потребление пищи в целом, можно просто уменьшить количество белка. Ожидается, что простое снижение потребления белка с нынешнего чрезмерного уровня до рекомендуемого имеет большой потенциал для сохранения здоровья[8002]. В-третьих, даже при прежних объемах пищи вообще и белка в частности ограничение метионина может быть достигнуто путем перехода с животных на растительные источники белка, которые, как правило, содержат относительно мало метионина. В обзоре, посвященном влиянию потребления белка на здоровье и продолжительность жизни, делается вывод о том, что для ограничения метионина человеку придется «есть меньше пищи животного происхождения»[8003].
Одним из универсальных признаков рака является «метиониновая зависимость», получившая название «эффект Хоффмана»[8004]. Зная о зависимости раковых клеток от метионина, врачи пытались кормить онкологических больных модифицированным аминокислотами порошком, не содержащим метионина. Изготовленный в основном из кукурузного сиропа, масла и всех остальных аминокислот, он должен был вытеснить источники метионина в ежедневном рационе[8005]. Проблема в том, что он считается «невкусным», поэтому мало кто его употребляет[8006]. Неудачная практика применения этих маслянистых коктейлей с кукурузным сиропом привела исследователей к выводу о «необходимости разработки вкусных продуктов, в которых метионин был бы удален». Но изобретать ничего не нужно – они уже есть. Они называются фруктами и овощами.
7982
Harper AE, Benevenga NJ, Wohlhueter RM. Effects of ingestion of disproportionate amounts of amino acids. Physiol Rev. 1970;50(3):428–558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4912906/
7983
López-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction. Possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/
7984
Mori N, Hirayama K. Long-term consumption of a methionine-supplemented diet increases iron and lipid peroxide levels in rat liver. J Nutr. 2000;130(9):2349–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10958834/
7985
Hidiroglou N, Gilani GS, Long L, et al. The influence of dietary vitamin E, fat, and methionine on blood cholesterol profile, homocysteine levels, and oxidizability of low density lipoprotein in the gerbil. J Nutr Biochem. 2004;15(12):730–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15607646/
7986
Sanz A, Caro P, Ayala V, Portero-Otin M, Pamplona R, Barja G. Methionine restriction decreases mitochondrial oxygen radical generation and leak as well as oxidative damage to mitochondrial DNA and proteins. FASEB J. 2006;20(8):1064–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16770005/
7987
Caro P, Gomez J, Sanchez I, et al. Effect of 40 % restriction of dietary amino acids (except methionine) on mitochondrial oxidative stress and biogenesis, AIF and SIRT1 in rat liver. Biogerontology. 2009;10(5):579–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19039676/
7988
Moskovitz J, Bar-Noy S, Williams WM, Requena J, Berlett BS, Stadtman ER. Methionine sulfoxide reductase (MsrA) is a regulator of antioxidant defense and lifespan in mammals. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(23):12920–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11606777/
7989
Pamplona R, Barja G. Mitochondrial oxidative stress, aging and caloric restriction: the protein and methionine connection. Biochim Biophys Acta. 2006;1757(5–6):496–508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16574059/
7990
Lushchak O, Strilbytska OM, Yurkevych I, Vaiserman AM, Storey KB. Implications of amino acid sensing and dietary protein to the aging process. Exp Gerontol. 2019;115:69–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30502540/
7991
Ruan H, Tang XD, Chen ML, et al. High-quality life extension by the enzyme peptide methionine sulfoxide reductase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(5):2748–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11867705/
7992
Takauji Y, Wada T, Takeda A, et al. Restriction of protein synthesis abolishes senescence features at cellular and organismal levels. Sci Rep. 2016;6:18722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26729469/
7993
Green CL, Lamming DW, Fontana L. Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022;23(1):56–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34518687/
7994
Koziel R, Ruckenstuhl C, Albertini E, et al. Methionine restriction slows down senescence in human diploid fibroblasts. Aging Cell. 2014;13(6):1038–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25273919/
7995
Brown-Borg HM, Buffenstein R. Cutting back on the essentials: can manipulating intake of specific amino acids modulate health and lifespan? Ageing Res Rev. 2017;39:87–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27570078/
7996
Johnson JE, Johnson FB. Methionine restriction activates the retrograde response and confers both stress tolerance and lifespan extension to yeast, mouse and human cells. PLoS One. 2014;9(5):e97729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24830393/
7997
Agrawal V, Alpini SEJ, Stone EM, Frenkel EP, Frankel AE. Targeting methionine auxotrophy in cancer: discovery & exploration. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(1):53–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22171665/
7998
Han Q, Tan Y, Hoffman RM. Oral dosing of recombinant methioninase is associated with a 70 % drop in PSA in a patient with bone-metastatic prostate cancer and 50 % reduction in circulating methionine in a high-stage ovarian cancer patient. Anticancer Res. 2020;40(5):2813–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32366428/
7999
Cavuoto P, Fenech MF. A review of methionine dependency and the role of methionine restriction in cancer growth control and life-span extension. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):726–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22342103/
8000
Heilbronn LK, Panda S. Alternate-day fasting gets a safe bill of health. Cell Metab. 2019;30(3):411–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31484053/
8001
Stekovic S, Hofer SJ, Tripolt N, et al. Alternate day fasting improves physiological and molecular markers of aging in healthy, non-obese humans. Cell Metab. 2019;30(3):462–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31471173/
8002
McCarty MF, Barroso-Aranda J, Contreras F. The low-methionine content of vegan diets may make methionine restriction feasible as a life extension strategy. Med Hypotheses. 2009;72(2):125–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18789600/
8003
Kitada M, Ogura Y, Monno I, Koya D. The impact of dietary protein intake on longevity and metabolic health. EBioMedicine. 2019;43:632–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975545/
8004
Yamamoto J, Han Q, Simon M, Thomas D, Hoffman RM. Methionine restriction: ready for prime time in the cancer clinic? Anticancer Res. 2022;42(2):641–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35093861/
8005
Product information: Hominex®-2. Abbott Laboratories Inc. Updated May 3, 2022.; https://www.abbottnutrition.com/our-products/hominex-2
8006
Yamamoto J, Han Q, Simon M, Thomas D, Hoffman RM. Methionine restriction: ready for prime time in the cancer clinic? Anticancer Res. 2022;42(2):641–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35093861/