Я рассмотрел доказанные антивозрастные эффекты никотинамида при местном применении на коже и замечательную способность никотинамида, принимаемого перорально, предотвращать рак кожи (см. с. 506). Несмотря на многообещающие данные, полученные на мышах, он не предотвратил диабет 1-го типа[8197]. Хотя он может помочь сохранить остаточную функцию у людей, у которых недавно был диагностирован сахарный диабет 1-го типа, но, по-видимому, этого недостаточно, чтобы повлиять на контроль сахара в крови[8198]. А как насчет его использования в качестве бустера NAD+?
У пациентов с митохондриальной миопатией NA повышал уровень NAD+ в мышцах и улучшал работу митохондрий и мышц, в то время как у здоровых людей уровень NAD+ в мышцах не изменялся. Однако средний возраст людей из контрольной группы составлял 50 лет. Как же быть пожилым людям, у которых уровень NAD+ в мышцах потенциально может быть ниже? У них были протестированы четыре предшественника NAD+: триптофан, NA, NAM и NR. Все они не улучшили мышечную силу или функцию, не повлияли на работу митохондрий и даже не повысили уровень NAD+ в мышцах[8199], [8200].
Как и NA, NAM в высоких дозах может вызывать желудочно-кишечные расстройства и признаки интоксикации печени[8201]. Однако NAM может приводить к более серьезным проблемам, связанным с метилированием[8202]. Первым шагом в расщеплении избытка NAM является присоединение к нему метильной группы с образованием MeNAM. MeNAM может преодолевать гематоэнцефалический барьер[8203] и, как было показано, токсичен для нервных клеток in vitro[8204]. Это может объяснить, почему NAM может вызывать симптомы, похожие на болезнь Паркинсона, у крыс[8205] и почему у пациентов с болезнью Паркинсона может быть повышен уровень фермента метилирования NAM в мозге[8206]. Избыток NAM также может привести к истощению запасов метильных групп в организме.
В главе «Эпигенетика» я рассказывал, что метилирование ДНК имеет решающее значение для регуляции экспрессии генов. Эпигенетические изменения, вызванные NAM-индуцированным истощением метила[8207], были названы в качестве причины того, что крысы, получавшие мегадозы NAM, страдали от ожирения печени и опухоли почек[8208], но это было при эквивалентной дозе, значительно превышающей ту, которую могут принимать люди[8209]. Есть ли доказательства того, что более скромные дозы NAM могут влиять на метилирование у людей? Да, даже при разовой дозе 100 мг.
Метилирование также играет ключевую роль в расщеплении гормонов, вызывающих реакцию «бей или беги», таких как норадреналин, и нейротрансмиттеров: серотонина и гистамина. Через несколько часов после однократного приема 100 мг NAM в крови повысился уровень всех трех гормонов, что свидетельствует о нарушении их метаболизма в результате перераспределения метильных групп для борьбы с избытком NAM[8210]. Также отмечено значительное повышение уровня гомоцистеина[8211], побочного продукта реакций метилирования и фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и слабоумия[8212] (см., например, с. 428).
Другая потенциальная проблема с NAM заключается в том, что он является ингибитором сиртуинов[8213]. Разве не для того принимаются предшественники NAD+, чтобы повысить активность сиртуинов? Ферменты сиртуина расходуют NAD+ и производят NAM. Это позволяет организму перерабатывать NAM обратно в NAD+ для дальнейшего использования сиртуином. Но это также означает, что организм может применять NAM как часть контура отрицательной обратной связи. Как термостат зимой выключает печь, когда становится слишком жарко, так и организм отключает использование NAD+ сиртуинами, когда обнаруживает слишком большое количество NAM. Во время эволюции нашего организма таблетки NAM не были изобретены. Поэтому при внезапной волне NAM организм должен решить, что сиртуины вырабатывают слишком много NAM, и отключить их. Возможно, это объясняет, почему NAM не смог продлить жизнь мышей[8214]. Когда 20 лет назад впервые было сообщено о сиртуиноподавляющем действии NAM, исследователи предупредили, что это может привести к «пагубным последствиям длительной терапии никотинамидом у людей»[8215].
8197
Elliott RB, Pilcher CC, Stewart A, Fergusson D, McGregor MA. The use of nicotinamide in the prevention of type 1 diabetes. Ann N Y Acad Sci. 1993;696:333–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8109840/
8198
Pozzilli P, Browne PD, Kolb H, et al. Meta-analysis of nicotinamide treatment in patients with recent-onset IDDM. Diabetes Care. 1996;19(12):1357–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8941464/
8199
Connell NJ, Grevendonk L, Fealy CE, et al. NAD+-precursor supplementation with L-tryptophan, nicotinic acid, and nicotinamide does not affect mitochondrial function or skeletal muscle function in physically compromised older adults. J Nutr. 2021;151(10):2917–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34191033/
8200
Gasperi V, Sibilano M, Savini I, Catani MV. Niacin in the central nervous system: an update of biological aspects and clinical applications. Int J Mol Sci. 2019;20(4):974. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30813414/
8201
Winter SL, Boyer JL. Hepatic toxicity from large doses of vitamin B3 (nicotinamide). N Engl J Med. 1973;289(22):1180–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4271091/
8202
Reddi KK, Kodicek E. Metabolism of nicotinic acid and related compounds in man and rat. Biochem J. 1953;53(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13032067/
8203
Braidy N, Liu Y. NAD+ therapy in age-related degenerative disorders: a benefit/risk analysis. Exp Gerontol. 2020;132:110831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31917996/
8204
Willets JM, Lunec J, Williams AC, Griffiths HR. Neurotoxicity of nicotinamide derivatives: their role in the aetiology of Parkinson’s disease. Biochem Soc Trans. 1993;21 (Pt 3)(3):299S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8224447/
8205
Harrison IF, Powell NM, Dexter DT. The histone deacetylase inhibitor nicotinamide exacerbates neurodegeneration in the lactacystin rat model of Parkinson’s disease. J Neurochem. 2019;148(1):136–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30269333/
8206
Parsons RB, Smith ML, Williams AC, Waring RH, Ramsden DB. Expression of nicotinamide N-methyltransferase (E.C. 2.1.1.1) in the Parkinsonian brain. J Neuropathol Exp Neurol. 2002;61(2):111–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11853016/
8207
Li D, Tian YJ, Guo J, et al. Nicotinamide supplementation induces detrimental metabolic and epigenetic changes in developing rats. Br J Nutr. 2013;110(12):2156–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23768418/
8208
Kang-Lee YA, McKee RW, Wright SM, Swendseid ME, Jenden DJ, Jope RS. Metabolic effects of nicotinamide administration in rats. J Nutr. 1983;113(2):215–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6218261/
8209
Hwang ES, Song SB. Possible adverse effects of high-dose nicotinamide: mechanisms and safety assessment. Biomolecules. 2020;10(5):687. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32365524/
8210
Tian YJ, Li D, Ma Q, et al. Excess nicotinamide increases plasma serotonin and histamine levels. Sheng Li Xue Bao. 2013;65(1):33–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23426511/
8211
Sun WP, Li D, Lun YZ, et al. Excess nicotinamide inhibits methylation-mediated degradation of catecholamines in normotensives and hypertensives. Hypertens Res. 2012;35(2):180–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21918528/
8212
Tinelli C, Di Pino A, Ficulle E, Marcelli S, Feligioni M. Hyperhomocysteinemia as a risk factor and potential nutraceutical target for certain pathologies. Front Nutr. 2019;6:49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31069230/
8213
Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. Mechanism of sirtuin inhibition by nicotinamide: altering the NAD+ cosubstrate specificity of a Sir2 enzyme. Mol Cell. 2005;17(6):855–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15780941/
8214
Mitchell SJ, Bernier M, Aon MA, et al. Nicotinamide improves aspects of healthspan, but not lifespan, in mice. Cell Metab. 2018;27(3):667–76.e4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29514072/
8215
Bitterman KJ, Anderson RM, Cohen HY, Latorre-Esteves M, Sinclair DA. Inhibition of silencing and accelerated aging by nicotinamide, a putative negative regulator of yeast Sir2 and human SIRT1. J Biol Chem. 2002;277(47):45099–107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12297502/