Поводом к этому послужила несчастная судьба некоторых благочестивых иноков Нитрийской пустыни, которая со времени основания монашества постоянно была любимым местом отшельничества и в ней жило множество иноков, подвизавшихся в молитве и труде. Среди этих иноков особенно славились своим благочестием и даже ученостью четыре брата, которые по своему необычайному росту прозваны были «долгими братьями». Сначала сам Феофил относился к ним с уважением и двоих из них даже принудил принять сан священства для служения в самой Александрии. Но когда братья с чисто отшельническою прямотою сказали ему, что они не могут служить в городе, оскверняемом пороками самого архиепископа, то Феофил пришел в ярость, разразился против них потоками ругательств и стал обвинять их в приверженности к зловредным учениям Оригена.
Эти учения, широко распространенные в то время, действительно требовали большой бдительности со стороны архипастырей, и против них яростно боролись многие ревнители православия, как, например, св. Епифаний кипрский, который нарочито ездил в Палестину для подавления там этой ереси. Но Феофил вовсе не был таким строгим ревнителем, он раньше и сам придерживался Оригена, и если теперь стал преследовать оригенизм, то только потому, что это гонение давало ему в руки одно лишнее оружие для расправы со всеми своими противниками и врагами, которых он своею беззаконною жизнью приобрел немало. Не довольствуясь этой расправой с «долгими братьями», он созвал даже собор из своих ставленников и подручных епископов, и на нем «долгие братья» осуждены были как еретики и волхвователи, заразившие своим еретичеством всю пустыню. Мало того, чтобы истребить, так сказать, смелое гнездо ненавистной ему ереси, он велел разрушить нитрийские скиты, и во время этого разгрома многие иноки подверглись жестоким побоям и увечьям, а строения были разрушены и сожжены. «Долгие братья» едва спаслись бегством в недоступные места пустыни, где вместе с другими спасшимися от разгрома могли только со слезами видеть дым, курившийся над развалинами их родных обителей.
Оказавшись после этого в крайне беспомощном положении, разоренные иноки не знали, что им делать. Под властью Феофила им нельзя было оставаться больше, и потому они партией отправились сначала в Иерусалим, а затем добрались и до столицы, думая найти себе там защиту у великого, славившегося своим милосердием ко всем угнетенным и гонимым, архиепископа константинопольского, а через него и у самого царя. Св. Иоанн Златоуст действительно принял их со свойственною ему добротою и обещался походатайствовать за них пред Феофилом, но в то же время, соблюдая канонические правила, запрещавшие одному епископу вторгаться в область ведения другого, действовал осторожно, тем более что дело касалось обвинения в ереси Оригеновой. Прежде чем стать на сторону гонимых иноков, необходимо было выяснить эту сторону дела. Поэтому он написал к Феофилу братское письмо, в котором просил его как-нибудь уладить дело с огорченными иноками. Надменный Феофил даже это письмо счел для себя оскорблением и ответил на него «жестоко».
Между тем «долгие братья», видя нерешительность св. Иоанна, сами обратились с жалобой на александрийского патриарха к императору и в своей жалобе изложили целый ряд страшных обвинений против Феофила, как человека в высшей степени жестокого и преступного. Дело принимало весьма неприятный для него оборот. Ему угрожал суд, и если бы св. Иоанн согласился стать во главе этого суда, то Феофилу не избегнуть бы кары правосудия. Но он, опасаясь смут и раскола в церкви, уклонился от этого суда, хотя Феофилу уже послано было формальное требование явиться к ответу. Александрийский патриарх быстро понял положение дела и, раньше уже всей душой ненавидя св. Иоанна, теперь порешил излить на него свою злобу и низвергнуть его, чтобы, на место его поставив кого-нибудь из своих подручных ставленников, навсегда устранить самую возможность повторения столь оскорбительных для него требований к судебному ответу. И у него быстро составился план действия.
Если Иоанн принял под свою защиту «долгих братьев», этих проклятых еретиков, последователей осужденного церковью Оригена, значит, он и сам оригенист и как последователь еретика недостоин занимать престола столицы! И вот этот интриган, «умевший хитро составляти лжу», начал действовать в этом направлении с изумительной ловкостью. Посредством своих агентов усиливая ряды врагов Иоанна в столице, он сумел даже восстановить против него такого знаменитого и всеми уважаемого святителя, как св. Епифаний Кипрский.
Зная всю православную ревность этого святителя, который неутомимо боролся с заблуждениями Оригена, Феофил коварно внушил ему, что православию грозит страшная опасность, так как зловредная ересь Оригена проникла в самое сердце церкви и воссела на константинопольском престоле — в лице архиепископа Иоанна! Простосердечный старец-святитель пришел в ужас и, несмотря на свой глубоко преклонный возраст, счел своей обязанностью отправиться в Константинополь, чтобы искоренить ересь. К несчастью, он даже не счел нужным подвергнуть дело обстоятельному расследованию чрез братское собеседование с Иоанном, а прямо считав его зараженным ересью, хоть и не вступил в обычное с ним общение, отслужил литургию в одной из находящихся неподалеку от столицы церквей и даже совершил рукоположение в диакона, не испросив на то соизволения местного епископа, как это требовалось каноническими правилами. Принятый с необычайными почестями при дворе со стороны императрицы, Епифаний поселился в частном доме и, не сносясь с Иоанном, порешил сразу при торжественном богослужении в соборной церкви архиепископа совершить великое отлучение над всеми приверженцами Оригена, в том числе прикровенно и над самим Иоанном. Видя все это, св. Иоанн скорбел душой и старался всячески успокоить старца, разъясняя ему, как неблагоразумно совершать столь великое дело, как отлучение, не подвергнув тщательному соборному исследованию самой основательности обвинения. Епифаний действительно заколебался, тем более что от весьма многих он стал слышать совершенно иные отзывы об Иоанне, как человеке глубокой веры, великой добродетели и беспорочной жизни, и недоумевал, что же все это значит.
Тогда на сцену выступила сама императрица и вновь настроила Епифания против неприятного ей Иоанна. Еще раньше недовольная архиепископом за беспощадные обличения светской пустоты, порочности и алчности высших классов столицы, она как раз в это время была особенно раздражена против него по случаю неудавшийся попытки ограбить одну беззащитную вдову. Позавидовав ее винограднику, Евдоксия, подобно нечестивой Иезавели, порешила овладеть им и действительно уже наложила на него руку; но вдова со слезами обратилась к защите архиепископа, и он, подобно Илие, бесстрашно выступил против алчности царицы, лично явился во дворец с ходатайством за обиженную вдовицу, и, когда императрица, не вняв его ходатайству, даже велела грубо удалить его из палаты, святой Иоанн запретил ей доступ в церковь, а сам произнес беседу об Илие и Иезавели. Эта беседа произвела громадное впечатление на народ, который не преминул истолковать ее в том смысле, что под Иезавелъю разумеется не кто иная, как царица Евдоксия, и когда доносчики поспешили довести это до сведения императрицы, ярости ее не было пределов. Она порешила уничтожить ненавистного ей Иоанна. Призвав к себе Епифания, она стала и лестью и угрозами убеждать его, чтобы он принял какие-нибудь меры к осуждению Иоанна как еретика и потому недостойного занимать архиепископский престол. Когда Епифаний стал возражать ей, что не следует давать волю своему гневу и нужно предварительно исследовать дело, то Евдоксия, вне себя от ярости и раздражения, стала даже угрожать тем, что, если он воспрепятствует изгнанию Иоанна, то она сама отречется от христианства, отворит все языческие капища, совратит многих и причинит всевозможные бедствия церкви. Епифаний подивился такой злобе царицы и, опасаясь, как бы она действительно не наделала бед, счел за лучшее уклониться от этого дела и без дальнейшего расследования предмета отправился в свою епархию, на пути в которую и скончался.