Проведя холодную зиму в Нью-Йорке, Бхактиведанта Свами собрал вокруг себя нескольких молодых людей, занимающихся духовными поисками. В июле 1966 года он зарегистрировал Международное общество сознания Кришны (International Society for Krishna Consciousness, ISKCON) – ИСККОН.
Этому великому событию предшествовал почти год тяжелой борьбы в одиночку, без помощи и поддержки его духовных братьев из Индии. Несколько раз Бхактиведанта Свами приходил в порт и смотрел расписание судов компании «Синдия Корпорейшен», от которой у него оставался обратный билет в Индию. Однако желание удовлетворить своего духовного учителя и вера в незримое присутствие Кришны и всей парампары, вера в наставления гуру не позволяли ему уехать. Кроме того, Шрилу Прабхупаду как величайшего вайшнава переполняло сострадание ко всем тем, кто лишен духовного знания и кого безжалостно уводят еще дальше от истины лжегуру-майявади. С помощью своих последователей он открыл в Нью-Йорке, на 2-й Авеню, в доме № 26, небольшой проповеднический центр, где проводил лекции и киртаны. Когда никто не приходил получить его общение, Бхактиведанта Свами, как и велел ему гуру, «проповедовал четырем стенам».
В 1966 году на Джанмаштами он дал первую инициацию 11-ти юношам и девушкам, а на Радхаштами – еще четверым.
В 1967 году Шрила Прабхупада приехал в Сан-Франциско, где его уже встречали примерно 50 хиппи с Хейт-Эшбери, которым проповедовали его ученики Мукунда и Джанаки, Равиндра Сварупа и Рая-Рама.
Однако в мае Свамиджи (так звали его первые ученики) неожиданно ощутил упадок сил, левая сторона его тела оказалась парализованной. Шрила Прабхупада сам поставил себе диагноз: сердечный приступ, сопровождающийся кровоизлиянием в мозг, которое и вызвало левосторонний паралич. Опасаясь за его жизнь, ученики отвезли Прабхупаду в больницу. Через некоторое время он поправился.
В июле 67-го была проведена первая Ратха-ятра в Сан-Франциско, Свамиджи приехал на нее. Но состояние его здоровья все еще вызывало опасения, поэтому 25 июля 1967 он уехал в Индию.
На Джанмаштами он впервые дал санньясу Киртанананде во Вриндаване, в храме Радха-Дамодары.
В Индии здоровье Свамиджи быстро пошло на поправку, и в октябре он начал готовиться к возвращению в Америку.
В последующие годы, без устали проповедуя по всему миру, Шрила Прабхупада открывал все новые и новые храмы (в числе которых: Лондон – сентябрь 1969 года, Нью-Вриндаван в Западной Вирджинии, первая ведическая сельхозобщина – 1968 год). Он переводит и издает книги: «Бхагавад-гита» – 1968 год, «Учение Шри Чайтаньи» – 1968 год, «Источник вечного наслаждения» и «Нектар преданности» 1970 год. В конце 1970 года делает свои первые шаги массовое распространение книг, достигшее размаха в 1974-76 годах.
В июле 1970 года Шрила Прабхупада подписывает документ об учреждении Международного управляющего совета (Governing Body Commission – GBC) – Джи-би-си, состоящего из 12 человек. Таким образом, он начал готовить лидеров ИСККОН к самостоятельному управлению разрастающейся организацией. Однако во всех трудных ситуациях Прабхупада сам подключался к их деятельности, хотя с годами старается оставлять себе больше времени для перевода «Шримад-Бхагаватам» и комментариев к нему, опасаясь, что не успеет закончить свой труд.
В июле 1970 года Прабхупада учреждает совет попечителей издательства «Бхактиведанта Бук Траст» (Би-би-ти), печатающего его книги.
Некоторые из его учеников, оставленных в Индии для продолжения проповеди, начатой в 1967 году, начали близко общаться с представителями Гаудия-матха и с бабаджи, живущими на Радха-кунде, которые не оценивали должным образом усилия и полномочия Шрилы Прабхупады, критикуя его или просто приравнивая к обычным садху. В ИСККОН начинает проникать их влияние. Шрила Прабхупада, почувствовав опасность разложения ИСККОН изнутри, в августе 1970 года отправился проповедовать в Индию, проследовав через Гавайи и Токио.
20 июня 1971 года Шрила Прабхупада приехал в Москву и провел там 5 дней. За это время ему удалось найти одного человека, заинтересовавшегося сознанием Кришны, который впоследствии начал проповедь в России. Благодаря этому Сознание Кришны распространилось по всему бывшему Советскому Союзу.
За время своей проповеднической деятельности Шрила Прабхупада построил крупные духовные центры в Майяпуре, Вриндаване и Бомбее, открыл более 100 храмов по всему миру, написал 60 томов книг и инициировал более 4 тысяч учеников. Шрила Прабхупада покинул этот мир 14 ноября 1977 года во Вриндаване в окружении множества учеников, скорбящих о разлуке со своим духовным учителем.