Иногда возможен другой подход. В последние десятилетия благодаря стараниям «фундаментальных» ученых становятся известными трехмерные структуры все большего количества биологических молекул, в том числе тех, которые могут служить мишенями для лекарств. На основе накопленных сведений можно предсказывать структуру молекулы, которая должна специфически взаимодействовать с данной биологической мишенью. Используя принцип биологического взаимодействия «ключ — замок», ученые проектируют «молекулу-отмычку». Этот подход называется рациональным дизайном. Он оказался эффективен, в частности, при создании ряда химиотерапевтических препаратов против ВИЧ. Их создавали так: в масштабных фундаментальных исследованиях была досконально изучена структура ВИЧ-протеазы — белка, который совершенно необходим для формирования правильной структуры других белков вируса СПИДа. ВИЧ-протеаза не похожа на собственные белки человеческого организма, а значит, является подходящей мишенью. Затем ученые «спроектировали» и синтезировали молекулы, которые благодаря своей специфической структуре взаимодействуют с ВИЧ-протеазой и препятствуют биологической активности. В результате «правильные» белки не синтезируются, и вирус не может размножаться. Именно «антипротеазные» лекарства позволяют сдерживать размножение ВИЧ в организме больного СПИДом, являясь одним из двух компонентов так называемой высокоактивной антиретровирусной терапии.
После того как путем скрининга и рационального дизайна или их комбинации идентифицирован ряд молекул — кандидатов в лекарства, которые воздействуют на мишень, наступает черед детального их изучения в лаборатории. Это необходимо потому, что, во-первых, автоматизированное тестирование могло дать ложный положительный результат. Во-вторых, будущее лекарство должно иметь целый ряд «дополнительных» свойств: растворяться в воде, проникать, как правило, внутрь живой клетки (где находится большинство мишеней), не быть очень токсичным, не вызывать сильного иммунного ответа, не слишком быстро разрушаться в кишечнике и кровяном русле… Кроме того, если соединение воздействует на биомолекулу в пробирке, это совсем не значит, что оно так же будет действовать и в живой клетке. На клетках человека, которые выращивают в специальных инкубаторах, можно тестировать некоторые свойства будущих лекарств, например общую токсичность. Но без опытов на целом организме нельзя выяснить, как вещество всасывается в кишечнике, как выводится из организма через почки или разрушается в печени, переносится ли оно кровью, не вызывает ли аномалий развития, не разрушает ли определенные органы и ткани. Все это проверяется сериями опытов на животных. Ведь в конечном итоге лекарство должно лечить организм, а не отдельную клетку.
В яблочко
Пример идеально рассчитанного выбора мишени — фермент, который расщепляет жиры в пищеварительном тракте. На него действует одно из лекарств против ожирения. До встречи с мишенью он не должен всасываться в кишечник, что само по себе исключает существенную проблему достижения лекарством своей мишени. Кроме того, минимизируется риск побочных эффектов — молекула лекарства просто не может добраться до физиологически важных структур организма. Никаких нагрузок на почки и печень, никаких проблем выведения из организма. Ну и выбор самой болезни — в яблочко: в богатых странах десятки процентов взрослых имеют избыточный вес, лекарства отпускаются без рецепта, а диагноз каждый ставит себе сам, глядя на весы.
Полигоны клинических испытаний
Даже если терапевтический эффект наблюдается у лабораторных животных, это еще не является гарантией такого же положительного результата для человека. Поэтому абсолютно необходимы клинические испытания. В цивилизованных странах все испытуемые в обязательном порядке должны письменно выразить свое согласие на участие в эксперименте. Эти принципы в 1964 году Всемирная медицинская ассоциация сформулировала в так называемой Хельсинкской декларации. Согласно принятым на Западе правилам, клинические испытания состоят из трех стадий, причем каждая последующая включает все большее количество пациентов-добровольцев.
В первой фазе удостоверяются в том, что вещество Х не вызывает какой-либо слишком тяжелый побочный эффект. В отношении их серьезности, конечно, требования отличаются: лекарствам против рака или СПИДа списывают очень многое, потому в этом случае некоторые негативные эффекты являют собой меньшее зло, нежели прогрессирование смертоносной болезни. Далее изучают характеристики биохимических превращений и выведения из организма (так называемая фармакокинетика и фармакодинамика). Первая фаза необходима для подтверждения данных, полученных при экспериментах на животных, для определения максимально переносимых доз (они в несколько раз ниже, чем явно вредные для животных). Испытания этой фазы проводятся на здоровых добровольцах, риск которых хорошо оплачивается.
До того как будет получено разрешение проводить клинические испытания с участием людей, несколько лет лечебный эффект и побочные действия будут изучаться на лабораторных животных. Фото: ALAMY/PHOTAS
На второй стадии оценивается эффективность лекарства: помогает ли оно? Здесь, естественно, нужно привлекать не здоровых, а больных добровольцев с определенным заболеванием. Чтобы доказать эффективность лекарства, сравнивают как минимум две группы пациентов: одна — принимает «кандидата в лекарства», а другая — получает плацебо или стандартную терапию. Чтобы субъективные факторы не влияли на результаты исследований, такие испытания делают «слепыми»: пациент не знает, к какой группе он относится. Более того, и медперсонал, кроме самих ученых-наблюдателей, не должен знать, каким пациентам что дают («двойные слепые испытания»). В пользу сохранения секретности при проведении эксперимента есть как минимум два аргумента. Прежде всего личная заинтересованность может помешать делу и вызвать извращение результатов, или же сострадание медработников к пациентам, получающим плацебо, подтолкнет создавать им лучшие условия и уход, что также может исказить истинную картину.
После того как будет клинически доказана существующая эффективность лекарства, начинается третья фаза исследований — подбор дозировки нового лекарства и схемы его применения, а также детальное изучение побочных эффектов. Такие исследования проводятся на больших группах больных и в течение длительного времени.
Чем больше пациентов участвует в испытаниях, тем достовернее получаемые выводы. При небольшом количестве участников разница между контрольной и опытной группами может совсем стереться из-за случайных индивидуальных отличий. Главная трудность клинических испытаний второй и третьей стадий состоит в том, чтобы в течение разумного промежутка времени найти достаточно подходящих пациентов и получить их согласие на участие в исследованиях. В последние десятилетия все меньше жителей цивилизованных стран готовы принести себя в жертву науке. Поэтому все явственнее наблюдается тенденция к перемещению клинических испытаний из богатых стран (США, Япония, Западная Европа) в бедные: здесь и труд медработников дешевле, и согласие пациентов получить легче, да и законодательство, которое регулирует проведение клинических испытаний, мягче (если вообще существует). Сегодня уже около 40% таких экспериментов проводится за пределами стран — главных разработчиков новых лекарственных препаратов.
На каждой стадии создания определенного лекарства отбрасывается значительная доля изучаемых веществ. Большинство «кандидатов», обнаруженных с помощью скрининга и выбранных из десятков или сотен тысяч соединений, оказываются непригодными в качестве лекарства по тем или иным причинам. Шанс стать новым лекарством выпадает примерно одному «кандидату» из тысячи. Но предположим, что фармакологической компании все же удалось найти нужное вещество: тяжелые побочные эффекты не обнаружились, и мощная бюрократическая структура дает разрешение на продажу нового лекарственного препарата (в США, например, этим занимается Food and Drug Administration, в Европе — European Medicines Agency). Время пожинать плоды. Разработка лекарства похожа на создание компьютерной программы: сначала дорогая и кропотливая работа, а потом можно тиражировать ценный продукт почти без расходов.