Наталья Резник
Оккупация на клеточном уровне
В развитых странах уже несколько десятилетий онкологические заболевания устойчиво занимают второе место в перечне болезней, приводящих к смертельному исходу. Но несмотря на такое распространение, точные первопричины того или иного онкологического заболевания не знают ни физиологи, ни анатомы, ни онкологи. И само название «рак» — не более чем загадка: в облике больных, в механизмах действия болезни нет ничего такого, что имело бы сходство с безобидным речным обитателем. Впрочем, более точное название — злокачественная опухоль — тоже не очень проясняет смысл. Вопреки законам русского языка в этом названии главное — не существительное, а прилагательное. Ведь опухолью выглядят и шишка на лбу, и фурункул, и гематома в месте удара. А при некоторых формах злокачественных новообразований, например при лейкозах, опухолей вообще не бывает.
Что же такое рак и можно ли его победить? Причин, влияющих на развитие этой болезни, множество: радиация, вещества-канцерогены, вирусы, наследственность. С возрастом риск заболевания увеличивается, однако злокачественные новообразования возникают и у детей, а изредка — даже у младенцев в утробе. Есть разновидности опухолей, характерные для определенных профессий, местности или даже национальности. Долгое время их изучение оставалось вне контекста медицинской науки: ни один из аспектов многочисленных исследований не мог обнаружить истинных причин поражения органов, тканей и крови.
И только в последние десятилетия усилия специалистов разных областей медицины выявили некоторые механизмы развития рака. Как это часто бывает в биологии, оказалось, что вопрос надо было вывернуть наизнанку: чтобы выяснить, почему клетки иногда становятся злокачественными, надо сначала узнать, почему обычно они этого не делают.
Клетки-самураи
У одноклеточных организмов процесс размножения ограничен условиями внешней среды: наличием в ней пищи и кислорода, низкой концентрацией вредных веществ (в том числе собственных отходов), температурой, соленостью и т .д. Переход к многоклеточности позволил уйти от этой зависимости: что бы там ни было снаружи, внутренняя среда высокоорганизованного существа всегда сохраняется. Кислород и питательные вещества постоянно доставляются каждой клетке, ядовитые продукты обмена столь же постоянно выводятся наружу. И даже размножаться всем клеткам не надо. За этот процесс несут ответственность специальные клетки и ткани. Хотя и у них способность к делению ограничена: например, у женщин все будущие яйцеклетки закладываются еще до рождения и в дальнейшем уже не приумножаются. Зрелые клетки нашего организма (нервные, мышечные, кровяные и прочие) обычно вообще лишены этой возможности. Эту миссию выполняют стволовые клетки, которые заменяют выбывшие из строя клетки ткани. Но и их деление строго контролируется — как, собственно, и вся жизнь любой клетки многоклеточного существа. Каждой из них организм точно указывает, когда и с какой интенсивностью ей делиться и делиться ли вообще, где находиться и что делать, жить или умереть. Самоубийство (апоптоз) для наших клеток столь же обычный финал, как харакири для самураев. Кстати, два этих феномена сходны технически: в процессе апоптоза клетка рубит свои внутренние структуры на мелкие куски. Она убивает себя, когда орган, в состав которого она входила, более не нужен организму (например, хвост — головастику, превращающемуся в лягушонка), когда она случайно оказалась в чужеродной ткани, когда ее генетический аппарат сильно поврежден, когда ее поведение в организме признано неправильным или подозрительным. Известный российский биохимик Владимир Скулачев даже сформулировал «самурайский закон поведения клетки»: лучше умереть, чем ошибиться.
Но для того чтобы клетка подчинялась командам и запретам, нужна система сигналов, передающих эти команды, и аппарат, способный их воспринимать. Этими сигналами служат вещества, получившие название цитокинов. По своей химической природе это обычно белки или полипептиды — более короткие, чем белки, цепочки аминокислот. Они связываются с расположенными на внешней мембране клетки белками-рецепторами, изменяют их состояние, и те запускают цепочку реакций — активируют одни молекулы и выводят из игры другие. Впрочем, в межклеточной среде почти всегда присутствует какое-то количество цитокинов, и клетка реагирует не на единичную молекулу, а на то, что их концентрация превышает некий порог. Иногда отсутствие определенного цитокина само становится сигналом. Так, например, если концентрация факторов роста (цитокинов, побуждающих клетку делиться) высока — клетка делится, низка — не делится, а если их долгое время нет совсем — совершает апоптоз.
Сумма ошибок
И цитокины, и предназначенные для них рецепторы кодируются генами, которые, как мы знаем, подвержены мутациям. Известна, например, мутантная форма рецептора к факторам роста, которая ведет себя, как залипающая кнопка звонка, — все время генерирует внутриклеточные сигналы к делению, независимо от того, сидит на ней сигнальная молекула или нет. Понятно, что клетка, снабженная такими рецепторами, будет все время пытаться делиться, не слушая внешних команд. Другая мутация позволяет клетке самой производить факторы роста, на которые она же будет реагировать.
Но одной подобной мутации еще недостаточно, чтобы сделать клетку раковой. Деление без команды остановят другие цитокины — ингибиторы пролиферации. Есть и иные механизмы, препятствующие злокачественному перерождению клетки. Чтобы прорваться сквозь все эти барьеры и освободиться от налагаемых организмом ограничений, нужны изменения сразу в нескольких (согласно математическим моделям — от 3 до 7) не связанных друг с другом ключевых генах. Эти гены получили название протоонкогенов (абсолютно несправедливо, поскольку их нормальная работа как раз предотвращает развитие рака. Впрочем, никого же не удивляет, что устройство, включающее свет, называется выключателем.) В разных типах опухоли работают разные протоонкогены. Всего известно около 200. В марте 2005 года специалисты Национального института генома человека США объявили о намерении составить полный каталог генов, мутации которых связаны со злокачественным перерождением.
Если эти представления верны, то на первый взгляд непонятно, как вообще кто-то умудряется заболеть раком. Вероятность возникновения конкретной мутации в конкретном гене очень низка, и сочетание нескольких таких мутаций в одной клетке граничит с чудом, если не принимать во внимание, сколько клеточных делений (а значит, и актов копирования генома) происходит в нашем организме. По оценкам физиологов, клетки каждого из нас делятся около двух триллионов раз в день.
Мутация — событие случайное и может произойти когда угодно. Но определенные химические вещества и физические воздействия могут сильно увеличить его вероятность: все ионизирующие излучения и большинство химических канцерогенов хорошо известны как мутагены. Ясно, почему опухоль чаще всего развивается там, где много постоянно делящихся клеток: в кроветворной ткани, в коже, во всевозможных эпителиях (пищевода, желудка, кишечника, гортани, легких, матки). В других тканях опухоли возникают гораздо реже, причем, как правило, не из специализированных клеток, а из относительно редких стволовых. А, скажем, в мозгу обычно появляются только специфические детские опухоли (развивающиеся в первые годы жизни, когда клетки мозга еще делятся), либо метастазы, отделившиеся от опухоли, возникшей в какой-то другой ткани.
После первой мутации могут пройти годы и десятилетия, прежде чем пораженная ею клетка приобретет злокачественность. Собственно, этого может и не случиться вовсе, если другие нужные гены так и не будут мутировать. Однако вполне вероятно, что клетка, способная к неограниченному делению и невосприимчивая к командам извне, все-таки появится на свет.