Судя по всему, началась кампания в долине Урала. Далее по Волге на стругах вышли к Каме, затем вверх по Чусовой до устья Серебрянки, а там перевалили через Камень (главный Уральский хребет), где пришлось тащить суда по суше волоком. Далее, от Тагила, флотилия двинулась на Туру и Тобол, проделала подавляющую часть пути (около 1 200 километров из 1 500) по полноводным сибирским рекам и достигла Иртыша за два месяца. Сопротивления незваным пришельцам поначалу почти не оказывалось: жестокие бои развернулись только под Кашлыком, столицей Кучума (русские называли этот город Сибирью — отсюда, видимо, произошло и название Сибирского царства). Впрочем, не всем историкам кажется достоверной такая скорость передвижения, некоторые предполагают, что в пути (вероятнее всего, на перевале через Урал) экспедиции пришлось зазимовать — в этом случае временем решающей схватки за «столицу Сибирского царства следует считать лето—осень 1582 года.
Помимо трех сотен людей, снаряженных Строгановыми, в отряде Ермака было 540 казаков. Опытные и обстрелянные воины, вооруженные пищалями — тяжелыми пороховыми ружьями, неизвестными сибирцам, — стоили, пожалуй, десяти противников каждый. Противостояли им войска, гораздо хуже организованные. Людей у Кучума было во много раз больше (по приблизительным оценкам, хан мог в целом выставить до десяти тысяч бойцов), но дисциплину узбеки и ногайцы не особенно уважали (зато для казаков в Поле и в походе она всегда была насущной необходимостью). Отсутствовали у сибирцев и навыки обращения с огнестрельным оружием: к примеру, имелись у Кучума пушки, но не нашлось ни единого человека, который сумел бы из них стрелять. За какие-нибудь два-три месяца войска Сибирского ханства (так называли русские Тюменский юрт) были разбиты по частям: профессиональная военная служба в полной мере научила казаков использовать преимущества вооружения. Как только струги подходили к противнику на расстояние выстрела, гребцы бросали весла и принимались палить с одного борта, пока товарищи перезаряжали пищали возле другого, а уж после подобной «артподготовки» можно было браться за сабли и довершать разгром на суше. К концу октября Ермак «со товарыщи» овладел Кашлыком, где разжился поистине царской добычей — прежде всего горами мехов из кучумовой казны. Строго следуя обычаям степной вольницы, атаман разделил их поровну между всеми воинами, а в далекую Москву послал гонцов, с полным правом извещая Ивана Грозного, что казаки «царство Сибирское взяли». Царь, в свою очередь, как полагалось, одарил посланцев деньгами и сукном и с почетом отправил обратно — вместе со вспомогательным отрядом князя Семена Болховского. Легенда гласит, что среди подарков были и отделанные золотом доспехи, столь тяжелые, что сыграли роковую роль в судьбе нашего героя — утянули его на дно при попытке переплыть Иртыш. А пока — Ермак победил, но торжествовать было рано. Вскоре водные пути сообщения Сибири с Русью затянулись льдом, ни вернуться, ни двигаться дальше казацкому отряду было некуда. Пришлось вытащить струги на берег, и началось трудное зимовье. Вытесненный из своей столицы Кучум оправился после поражения и окружил казацкий лагерь в Кашлыке по дальнему периметру. В тот холодный 1584 год сам князь Болховский, а также многие его стрельцы и казаки погибли в захваченном городе от голода и холода.
Бои под Березовым и Караульным Яром: «Когда они доплыли до урочища Березовый Яр… басурманы, словно овцы из пристанища своего стрекали, казаки же с… появлением воинов силы Господней всех разгромили… в 29 день июня доплыли до урочища Караульный Яр. Кучумляне загородили поперек железными цепями… и здесь сражались 3 дня... И казаки победили, а цепи разорвали и проплыли под кустами таловыми». Из «Ремезовской летописи»
Тем не менее Ермаку удавалось удерживать Кашлык и отбивать рейды Кучума целых восемнадцать месяцев, а после — поднять изнуренное войско на новый поход. На сей раз атаман попытался прорваться в южном направлении. Сначала ему сопутствовал успех. Но в темную безлунную ночь с 5 на 6 августа 1585 года наученный горьким опытом хан, следивший буквально за каждым движением противника, совершил неожиданный налет на казацкий бивак. Полная тьма, накрывшая устье Вагая, левого притока Иртыша, и холм Атбаш («Лошадиная голова»), помогла атаковавшим разделаться с большей частью отряда. Правда, она же и помешала настигнуть тех, кто смог скрыться. Сибирские авторы записали местное татарское предание о последнем бое Ермака, весьма отличное от «канонических» российских версий, изложенных в Строгановской, Есиповской и Ремезовской летописях.