По новому ассирийскому территориальному делению Сирия стала провинцией, а Дамаск соответственно — провинциальным городом, продолжая, впрочем, оставаться центром пересечения караванных путей и торговли. После покорения Ассирии Мидией и Вавилоном в 605 году до нашей эры ее территории были поделены. Сирия стала подвластна Ново-Вавилонской (или Халдейской) державе, оказавшись под данью Навуходоносора II. Менялись правители, а город жил своей жизнью. В 539 году до нашей эры царь государства Ахеменидов Кир II взял Дамаск и включил его в состав огромной ахеменидской империи.
Впервые с кардинальными переменами в своей жизни Дамаск столкнулся во времена воцарения Александра Македонского. В 333 году до нашей эры войско, ведомое одним из военачальников Александра Великого — Парменионом, вступило в Дамаск. Город вошел в состав Империи Александра Македонского. Греческое влияние благотворно сказалось как на жизни, так и на облике города. Завоеватели активно занимались строительством, прокладывали новые дороги.
На смену грекам пришли римляне. В 64 году до нашей эры после целого ряда побед римский полководец Гней Помпей во главе своих легионов вошел в Дамаск. Римляне всячески поддерживали доминирующее положение Дамаска как центра восточной торговли и ремесел. Для обеспечения безопасности спешно возводились оборонительные укрепления и форты. Святилище верховного арамейского бога Хадада римляне перестроили в храм громовержца Юпитера Дамасского.
В период римского владычества в Сирию впервые проникает христианство. Но еще очень долгое время его приверженцы подвергались гонениям. Интересен тот факт, что апостол Павел принял христианство именно здесь. А до этого он, именовавшийся тогда Савлом, был настолько ярым преследователем христиан, что даже испросил у иерусалимского синедриона разрешения поехать в Дамаск с карательной миссией. Однако, как свидетельствуют Деяния Апостолов, по дороге в город ему явился Христос, и после этого видения он неожиданно ослеп. Добравшись как-то до Дамаска, Савл остановился в доме христианина по имени Иуда и, не принимая пищи и не утоляя жажды в течение трех дней, ждал, что будет дальше. А на четвертый к нему пришел последователь Христа по имени Ананий, излечил Савла возложением рук и совершил обряд крещения. После этого Савл получил имя Павел и стал одним из апостолов Христа.
После раздела в 395 году Римской империи на Западную и Восточную Дамаск перешел под власть христианской Византии. Император Феодосий, борясь с язычеством, уничтожил римский храм, посвященный Юпитеру, построив на его месте базилику Святого Захария, которая немного позже стала называться именем Святого Иоанна Крестителя.
В 633 году византийцы уступили Сирию арабам и в 661-м первый халиф династии Омейядов Муавия Бин Абу Суфьян сделал Дамаск столицей своего огромного Халифата, простиравшегося от Инда до Нила. Новая религия — ислам — способствовала экономическому возрождению города. Для мусульманских паломников, направлявшихся на хадж в Мекку, Дамаск был последним населенным пунктом перед началом изнурительного, длиной почти в месяц, перехода через Аравийскую пустыню.
На месте, где стояла базилика Святого Иоанна Крестителя, была построена мечеть. За 10 лет этого грандиозного строительства было потрачено 11 миллионов динаров — сумма, скопившаяся в сокровищнице халифа за 7 лет. В строительстве участвовало 12 тысяч рабочих и самые лучшие мастера, призванные со всех концов Халифата. В 708 году во время расчистки территории под фундамент был случайно обнаружен подземный склеп. Оказалось, что, по местному преданию, в нем покоится голова Святого Иоанна Крестителя. Фанатичный мусульманин халиф Валид решил тут же избавиться от христианской святыни, однако, едва его руки коснулись черепа, на халифа нашло оцепенение — он не мог даже двинуться. Узрев в этом знак свыше, владыка повелел соорудить для реликвии специальный саркофаг и поместить его внутрь новой мечети.
...После того как строительные леса были сняты, городу явилось грандиозное зрелище, подобного которому доселе не бывало. Мозаика из золотой и зеленой смальты блистала на солнце, молельный зал поражал воображение, а свет, проникавший через цветные витражи, играл на гранях драгоценных камней, украшавших потолок. Уцелевшие колонны римского храма Юпитера гармонично вписались в новое чудо Дамаска. Существует мнение, что именно династия Омейядов впервые ввела в обиход такое сооружение, как минарет, служащий для призыва верующих на молитву. Если это соответствует действительности, то Минарет Невесты, возведенный во время строительства мечети, можно считать одним из древнейших в мире. В течение последующих столетий мечеть неоднократно горела, но судьбе было угодно, чтобы труд и мастерство людей не ушли в забытье.