Итак, предварительный этап «гонки за геномом» завершен. Завершается опознание примерно трех миллиардов звеньев ДНК, уложенных в хромосомы человека.
И сейчас, когда расшифровка генома человека вступает в завершающую фазу, самое время задать сакраментальный вопрос: а что же дальше? Какие новые направления выдвигаются на первый план в развитии биологии XXI века?
Ответ на этот вопрос таит в себе поразительные новые термины, которые с недавнего времени стали все чаще звучать на различных биологических конференциях и в научной печати: «геномика», «фармакогеномика», «протеомика», «транскриптомика», «феномика» и тому подобное. В совокупности они образуют то, что некоторые специалисты называют сегодня «геномной», а другие, более восторженные (или более увлеченные модой), – даже «постгеномной» эрой в биологии. О чем речь?
Легче всего объяснить, что такое «геномика». За этим термином скрывается дальнейшее развитие работ по расшифровке и классифицированию все новых и новых геномов все новых и новых живых существ. Чтобы стать действительно массовым и скоростным, такое развитие, по мнению специалистов, требует резкого (как минимум в десять раз) увеличения мощности нынешних автоматизированных устройств по определению последовательности химических звеньев, составляющих различные геномы.
Центральной задачей геномики будет, конечно, дальнейшее проникновение в детали человеческого генома. Содержанием первого этапа исследований станет, видимо, картографирование всех генов человека. Даже эта, самая первая задача потребует немалых усилий. Выявление генов – крайне трудное дело, как это показали недавние исследования одного из участков генома дрозофилы. Несмотря на то что над задачей трудились коллективы двенадцати лабораторий, примерно шестая часть генов, расположенных (судя по теоретическим прикидкам) на этом участке генов, не была опознана вообше. Опознание генов затруднено еще и тем, что пока неизвестно их полное число в геноме человека. Тем не менее можно думать, что все эти трудности будут со временем преодолены и точный химический состав всех человеческих генов станет известным. Уже сейчас существуют два эффективных метода опознания генов: по РНК и по так называемым снипсам (см. ниже), и их точность непрерывно повышается.
Картографирование и анализ всех генов позволят прежде всего провести сравнение их друг с другом во всей человеческой популяции, что, в свою очередь, даст возможность выявить те отличия, которые накопились в каждом гене за время эволюции вида гомо сапиенс. Такие отличающиеся друг от друга разновидности одного и того же гена называются в биологии «аллелями». Изучение их необычайно важно для выявления индивидуальной восприимчивости к тем или иным болезням. Вот хотя бы один пример. Существует ген р53, который защищает организм от многих видов рака. У него есть аллель, отличающийся тем, что такой «чуточку измененный» ген уже не способен выполнять свою защитную функцию. Поскольку каждая хромосома в клетке представлена попарно, то генов р53 в каждой клетке два. Если оба представлены нормально функционирующими аллелями, клетка надежно защищена от перерождения в раковую; если один из аллелей дисфункционален, второй еще тоже может защитить клетку; но если и этот второй будет выведен из строя какой-нибудь случайной мутацией, вероятность ракового перерождения клетки становится весьма велика. Люди, почему-либо рождающиеся только с одним рабочим аллелем р53, весьма восприимчивы к раку.
К счастью для нас, изучение всех человеческих генов на предмет аллельности не так затруднительно, как можно было бы подумать. На пути своего развития современное человечество прошло сквозь так называемое бутылочное горлышко эволюции, когда численность исходного коллектива гомо сапиенс резко снизилась – по нынешним оценкам, всего до двух-трех тысяч особей. Такой маленький коллектив не мог быть генетически очень различен – каждый ген в нем мог быть представлен самое большее несколькими различными вариантами. Поскольку это происходило максимум 150-200 тысяч лет назад и длительность жизни людей за эти годы росла, то сменилось всего несколько тысяч поколений, а это, по эволюционным масштабам, не могло существенно увеличить генетическое разнообразие. В результате люди сегодня значительно меньше отличаются друг от друга по составу генов, чем, например, их ближайшие родственники – шимпанзе. Изучить все существующие различия человеческих генов и составить каталог всех аллелей – задача вполне представимая и осуществимая. Это было подтверждено недавними пробными исследованиями ряда типичных генов.
Другое важное направление исследований, возможное после расшифровки всех генов, – сопоставление человеческих генов с генами других биологических видов. Это позволит проникнуть в процесс эволюции и понять его механизмы. Многие специалисты считают, что природа совершенствовала млекопитающих не столько посредством умножения разнообразия их генов, сколько путем постепенного копирования, модификации и комбинации уже существующих генов, а также путей регулировки этих генов. Ведь известно, например, что человек отличается от шимпанзе какими-нибудь двумя процентами своих генов, чуть больше генов отличает его от гориллы и так далее. А некоторые группы генов (например гены так называемого гомеобокса, управляющие телесной формой организма) у человека и других млекопитающих сродни аналогичным группам у куда более простых существ и восходят к биологическим видам, возникшим еще пятьсот – шестьсот миллионов лет тому назад, во времена так называемого Кембрийского биологического взрыва.
Понятно, однако, что все эти направления, охватываемые общим термином «сравнительная геномика», представляются всего лишь первым, начальным этапом программы биологических исследований XXI века. Без знания последовательности звеньев в отдельных хромосомах любого генома, и в частности – без знания этой последовательности внутри его генов, нечего и думать о понимании процессов, происходящих в данном организме. Но она лишь начальный этап, потому что сама по себе эта последовательность звеньев еще не определяет полностью работу генов. Не менее важной является система управления этой работой, которая включает или выключает те или иные гены в тот или иной момент времени, на время или навсегда, меняет активность их работы, определяет индивидуальные различия в этой работе и дает понимание того, как работают эти гены. Без понимания механизмов регулировки генов не может быть ни полного понимания жизненных процессов, протекающих в клетках и в организме в целом, ни полного понимания биологической природы болезней и путей борьбы с ними (что более всего интересует медицину, да и простых людей тоже).
Увы, именно от этого знания биология пока еще весьма далека, несмотря на свои последние огромные достижения в расшифровке геномных последовательностей. Даже если считать, что число генов в человеческом геноме не превышает 65 тысяч, на данный момент ученым известны функции разве что лишь около восьми тысяч из них. А детальные сведения о механизмах их регуляции еше более скудны. Меж тем что проку в самой полной и точной карте генов, если неизвестны их назначение и характер работы в организме?
Путь от обнаружения генов к обнаружению их функций весьма сложен. Здесь самые большие надежды возлагаются сейчас на так называемые генетические маркеры, или снипсы (по-английски SNPsi – от Single Nucleotide Polymorphisms). Примерно год назад общественный консорциум «Геном человека» совместно с несколькими другими фирмами (в том числе «Ай-би-эм» и «Моторола») даже запустил многосотмиллионный исследовательский проект, целью которого является создание сводной карты, показывающей расположение в геноме этих «генетических маркеров». Термином «снипсы» обозначаются «точечные» отличия (полиморфизмы) в молекулах ДНК различных людей (иначе говоря, отличия ДНК от человека к человеку), вызванные заменой отдельного химического звена-нуклеотида.
За время человеческой эволюции в нашем геноме накопилось очень много таких случайных, вызванных разными причинами «точечных замен». По нынешним оценкам, они в сумме составляют примерно одно различие на каждую тысячу звеньев. Изучение «снипсов» показало, что если такая замена олного-единственного нуклеотида происходит вблизи рабочего гена, на участке ДНК, рейдирующем работу этого гена, то она может вызвать у данного человека повышенную восприимчивость к той или иной болезни – гипертонии, раку, диабету и тому подобное. Этот факт породил надежду, что изучение «точечных» различий (в сочетании с изучением генных аллелей) может открыть – в отдаленном будущем, конечно – путь к «индивидуализированной медицине», или, как ее стали теперь называть, «фармакогеномике», которая сможет подгонять лекарства под индивидуальный генотип и проводить тесты, показывающие вероятность того или иного заболевания для данного конкретного человека. Создание фармакогеномики позволило бы врачам, например, заранее предсказать, что апьцхаймеровский больной с генным вариантом <Арое е4> будет менее восприимчив к препарату такрин, чем другие пациенты (пример реальный).