Подавляющее большинство клеток взрослого организма пребывает в оседлом состоянии и не перемешается на сколько-нибудь значительные расстояния. Разумеется, перемещаются клетки крови – эритроциты и лейкоциты, – свободно циркулирующие в кровеносной системе. А из тканевых клеток подвижностью об-: ладают макрофаги – клетки соединительной ткани, которые защищают организм: захватывают (фагоцитируют) микроорганизмы, части погибающих клеток и инородные частицы. Но и они не перемешаются свободно, а действуют «на своем поле», в пределах соединительной ткани данного органа. Так сказать, у каждого органа своя охрана.
В экстремальных случаях подвижность приобретают некоторые клетки, которые в обычных условиях живут оседло. Например, при ранении эпителиальные клетки на краях раны начинают размножаться и перемещаться на поврежденный участок, пока дефект не будет восстановлен. Но и это – перемещение в пределах своего поля.
Иногда клетки могут мигрировать на значительные расстояния, вторгаясь в другие ткани или даже другие органы. Такое перемещение клеток называется инвазией. Пример – проникновение нейтрофилов и моноцитов (разновидность лейкоцитов) через стенку кровеносного сосуда в окружающие ткани и дальнейшая миграция этих клеток к очагу воспаления. Или проникновение в толщу стенки матки наружного слоя клеток развивающегося зародыша.
Но наиболее часто инвазируют не нормальные, а опухолевые клетки. Они могут перемещаться в глубину окружающих здоровых тканей вплоть до того, что прорастают сквозь весь пораженный орган, могут проникать внутрь кровеносных или лимфатических сосудов через их стенки и распространяться с током крови или лимфы на значительные расстояния. В каком-либо отдаленном участке сосудистого русла эти плавающие опухолевые клетки проникают сквозь стенку сосуда в глубину окружающих тканей, давая начало развитию нового опухолевого очага – метастаза. Способность к инвазии клеток злокачественных опухолей имеет драматические последствия для организма. Но как же опухолевые клетки утрачивают оседлое состояние и обретают мобильность?
Когда все в порядке, клетки в тканях сцеплены друг с другом и с окружающим их внеклеточным матриксом. Сцепление осуществляют молекулы адгезии – гликопротеины, сложные белки, содержащие углеводные компоненты. Эти молекулы расположены поперек внешней мембраны клетки так, что одна их часть (или домен) обращена наружу, во внеклеточное пространство, другая – внутрь клетки. Внеклеточные домены могут связываться с внеклеточным матриксом или с молекулами адгезии соседних клеток.
Сцепление клетки с матриксом происходит не всей поверхностью, а отдельными участками, которые называются фокальными контактами. В них сосредоточены интегрины – молекулы адгезии, которые своими внеклеточными доменами связываются с белками внеклеточного матрикса (фибронектином, коллагенами и другими). А внутриклеточный домен молекулы интегрина связан с цитоскелетом (системой нитей, пронизывающих всю метку и состоящих из белка актина). То есть клетка цепляется за поверхность своей самой прочной частью.
Клетки тканей соединяются не только с матриксом, но и друг с другом посредством особых молекул адгезии – кадхеринов. Межклеточные контакты особенно прочны в эпителии кожи и слизистой оболочки, где клетки образуют сплошной пласт. В нормальной ситуации эпителиальные клетки не отрываются друг от друга, но при нанесении раны межклеточные контакты нарушаются, клетки начинают ползти в рану, постепенно покрывая ее своими телами. После этого контакты между клетками восстанавливаются, и опять формируется сплошной клеточный пласт. Ослабление контактов между нормальными клетками носит временный характер и является обратимым. Увы, так бывает не всегда.
Наиболее часто и интенсивно мигрируют не нормальные, а опухолевые клетки. Они могут перемещаться в глубину окружающих здоровых тканей вплоть до того, что, одновременно размножаясь, прорастают сквозь весь пораженный орган. Они проникают внутрь кровеносных или лимфатических сосудов через их стенки и могут распространяться с током крови или лимфы на значительные расстояния. В каком-либо отдаленном участке сосудистого русла эти плавающие опухолевые клетки проникают сквозь стенку сосуда в глубину окружающих тканей, давая здесь начало развитию нового опухолевого очага – метастаза. Способность к инвазии клеток злокачественных опухолей часто имеет печальные последствия для организма. Но как опухолевые клетки утрачивают оседлое состояние и обретают мобильность?
Для того чтобы начать перемещаться и проникать куда не положено, клетка должна суметь сделать три вещи. Первое – освободиться от связей, ослабить фокальные контакты. Клетка при этом отчасти утрачивает, отчасти изменяет состав молекул адгезии. Уменьшается выработка кадхеринов и других белков, которые сцепляют клетки друг с другом, а также изменяется состав этих белков. Связи опухолевой клетки с матриксом и другими клетками ослабевают, и она приобретает способность мигрировать.
Злокачественное перерождение клеток. Сильный солнечный ожог вызывает омертвление верхних слоев кожного покрова и их шелушение.
Но месте ожога группы клеток оказывается поражено ожогом настолько сильно, что в них возникает процесс злокачественного перерождения.
Внизу справа – тот же участок кожи под микроскопом
Но для распространения опухолевых клеток в глубь тканей этого пока недостаточно. Ведь проникнуть сквозь ткань – непростая задача. Все клетки сцеплены друг с другом, а пространство между ними заполнено матриксом (белковыми волокнами, мембранами и другими структурами).
Чтобы проникнуть сквозь эти препятствия, опухолевая клетка использует химическое оружие – ферменты- протеазы, которые разрушают белки матрикса. Однако нормальные ткани могут подавлять протеазы особыми ингибиторами, затрудняя проникновение опухолевых клеток. Особенно сильны ингибиторы в стенках артерий и в хряще.
Наконец, третье средство вторжения – это способность к активному перемещению. Она возникает в результате воздействия на клетки специфических молекул – мотогенов, стимулирующих подвижность (а часто – и размножение) клеток. При этом клетка приобретает особую «локомоторную» форму с веерообразным передним концом и вытянутым «хвостом*.
Особое место среди мотогенов занимает так называемый рассеивающий фактор. Этот белок не только имеет сильное мотогенное действие, но и придает клеткам «локомоторную» форму В результате нормальные эпителиальные клетки начинают активно перемешаться (например, при заживлении раны), а опухолевые – внедряться в окружающие ткани. Причем для перемещения клетки ее контакты не должны быть ни слишком прочными, ни слишком слабыми: образно говоря, одинаково трудно передвигаться как по клею, так и по скользкому льду.
Мы рассмотрели средства, дающие опухолевым клеткам возможность внедрения в окружающие ткани. Можно ли противостоять этому вторжению? Да, если действовать несколькими методами. Первый – помешать циркулирующим в сосудах опухолевым меткам прикрепляться к внутренней поверхности сосудистого русла и проникать в стенку. Для этого используют антитела, блокирующие интегрины, которые необходимы для прикрепления опухолевых клеток к стенке сосуда. Другой метод – применение растворимых пептидов, которые конкурируют с внеклеточными матриксом за связывание с интегринами опухолевых клеток и тем самым опять же мешают им прикрепляться к стенкам сосудов. Можно также попытаться восстановить в опухолях межклеточные контакты, усилив синтез кадхеринов. Еще одни метод – подавление инвазии с помощью ингибиторов протеаз. Наконец, можно подавить синтез или действие мотогенов.