Так сошлись "концы и начала" творческой судьбы архитектора Клейна. Его ранняя постройка — Средние торговые ряды — завершала ансамбль в древнерусском стиле на Красной площади, включавший Исторический музей и Верхние торговые ряды. Его позднее здание фланкировало университетский ансамбль в русском классическом стиле на Моховой улице, напротив Кремля. Это была дань архитектора градостроительным традициям, сложившимся в XIX веке, в русле которых происходило оформление центра Москвы.
Практическая деятельность зодчего продолжалась с конца 80-х годов XIX века и до начала 20-х годов XX века, с момента, когда он возглавил работу чертежного бюро, и до времени, когда стал профессором сначала Рижского политехнического института, затем Московского высшего технического училища. В целом творчество Клейна, развивавшееся в полном контакте с прогрессивными устремлениями московской архитектурной школы и в русле общего направления европейской художественной культуры, явилось заметным явлением и по масштабу решаемых градостроительных проблем, и по разнообразию и сложности архитектурных задач, и по уровню мастерства и интерпретации новых идей. Связь зодчего с передовыми научными и художественными кругами, его приверженность просветительным идеям и вместе с тем, как правило, пиетет по отношению к исторической традиции ставили его в число ведущих архитекторов Москвы своего времени. И не случайно одним из последних, неосуществленных проектов Клейна был проект превращения Кремля в музейный городок.
В своих лучших постройках зодчий чутко претворил ту новую тенденцию, которая получила развитие уже в наше время, — "возможно рационального, бережливого употребления материала и труда, возможно скудных, в обрез, размеров строительного тела, — писал Клейн. — Мы должны считаться с направлением настоящего времени; мы не можем более действовать в наших произведениях посредством массы и величины в той степени, как это было для строителей прежних художественных периодов… И если новейшая архитектура есть результат тысячелетнего опыта и преемственности, то теперь наука приобрела полнейшее право на то, чтобы занять с ними одинаковое место". В этом высказывании мастер имеет в виду прежде всего "железную конструкцию нового времени", которую вполне успешно применил не только в торговом здании "Мюр и Мерилиз", но и в перекрытиях Музея изящных искусств, и при сооружении Бородинского моста. Даже тяготение будущего градостроительства к динамичным и открытым структурам также улавливается в таких произведениях зодчего, как Музей изящных искусств, кинотеатр «Колизей» и др.
За время своей длительной практики Клейн проявил себя и как внимательный педагог и воспитатель. Его многолетними помощниками были военный инженер И. И. Рерберг, архитекторы П. А. За-руцкий, Г. А. Шувалов, П. В. Евланов, позднее построившие в Москве немало замечательных зданий. Под руководством Клейна стажировался будущий академик Л. А. Веснин, в течение нескольких лет работал будущий академик Г. Б. Бархин, который впоследствии в своих «Воспоминаниях» с большой теплотой писал об этом периоде, отдавая должное корректности, тактичности и вкусу своего наставника, называя его "крупнейшим строителем дореволюционной Москвы".
В последние годы жизни Клейн тяжело болел, но тем не менее продолжал напряженно работать, участвовал в многочисленных архитектурных конкурсах, преподавал в Московском высшем техническом училище. Архитектор Г. М. Людвиг, учившийся в то время у Клейна, так вспоминал о занятиях с ним: "Не было случая, чтобы Роман Иванович отказал в консультации, в приеме студенту. Будучи больным в течение ряда лет, он отдавал нам весь свой досуг и праздники и даже ночи… Во время исполнения мною дипломной работы он назначал мне приемные часы по вторникам и пятницам от 2 до 4 часов ночи. Ночные же часы были назначены и другим дипломникам — и это после упорной, напряженной дневной работы. Быть искренним в искусстве и честным в жизни — вот чему учил нас Роман Иванович".
Подводя итоги своей многолетней практики и педагогической деятельности, Клейн писал в автобиографии: "При исполнении архитектурных задач я всегда преследовал тесное согласование принципов чистого, строгого искусства с утилитарными современными потребностями и с конструктивностью сооружения, и этот принцип я считаю необходимым проводить в жизнь и в качестве педагога.