Одно из крупнейших сооружений, построенное по проекту А. В. Щусева,— Казанский вокзал в Москве (право на проектирование архитектор получил после победы на конкурсе 1911 г.). Строительство вокзала было начато в 1913 г.; тогда же зодчий переехал в Москву. Железная дорога, ведущая в глубь России, должна была быть, по мысли Щусева, представлена в столице зданием, которое напоминало бы о многовековой культуре русского народа. Поэтому здание вокзала с просторными помещениями, залами ожидания, кассами, рестораном получило объемно-пространственное построение и декоративную обработку, характерные для архитектуры одного из самых ярких в истории русского зодчества периодов — XVII в. Живописное сочетание разных по величине, цвету, форме и декоративности объемов, увенчанных несколькими башенками, напоминает огромный «теремной» комплекс. Затейливые детали наличников повторяют лучшие образцы памятников архитектуры Москвы, Рязани и других городов. Обмеры и зарисовки памятников зодчества по поручению А. В. Щусева в специальной экспедиции выполнил архитектор Н. Я. Тамонькин.
Главная башня вокзала, навеянная образом кремлевской казанской башни Сююмбеки, призвана представлять Казань в Москве и в то же время напоминает об архитектурном единстве Московского и Казанского кремлей. Этот репрезентативный мотив отвечает общему композиционному замыслу.
Своеобразие ансамбля-комплекса Казанского вокзала можно отчетливее понять, если сравнить его с такими постройками, как здания банка в Нижнем Новгороде и ссудной кассы в Москве (архитектор В. Покровский). Поставив своей задачей использовать в архитектуре формы старорусского зодчества, В. Покровский в здании банка, например, привлек для росписей интерьеров художников Н. и Г. Пашковых и И. Билибина. В результате получилась мастерская стилизация, поскольку художники «потянули» архитектуру к старым, традиционным темам и мрачноватому колориту. Здания Покровского, их художественный образ в целом обращены в прошлое, в ретроспективу, хотя и удовлетворяют функциональным требованиям делового учрождения. Впечатляет, например, внутренний объем операционного зала банка.
Композиция Казанского (одно время называвшегося Рязанским) вокзала, несмотря на использованные в нем исторические формы архитектурных деталей и фрагментов, современна. Художники, оформлявшие фасад и интерьеры вокзала (Б. М. Кустодиев, Е. Е. Лансере, Н. К. Рерих и другие), исполнили свою живопись в основном в современной манере и на современные темы.
Вокзал формирует южную сторону Комсомольской (бывш. Каланчевская) площади. Живописный, целостный характер всей композиции, созданный на едином дыхании архитектором-художником, крупный масштаб интерьеров вокзала, отвечающий и современным нуждам, яркий, жизнерадостный, красочный колорит наружных и внутренних объемов, тематика и жизнеутверждающий характер росписей зала в ресторане, выполненных Е. Е. Лансере,— все это отличает архитектуру Казанского вокзала и делает ее современной.
В конце 1920-х гг. с восточной стороны комплекса вокзала создается небольшой объем клуба им. Октябрьской революции (КОР) — ныне Дома культуры железнодорожников. В рисунке упрощенных деталей на фасадах просматривается влияние конструктивизма. Наряду с лаконизмом, даже схематизмом композиции корпуса клуба в ней ощущается связь с сочной, живописной трактовкой архитектурной пластики, характерной для всего здания.
А. В. Щусев предполагал расширение Казанского вокзала в сторону Новорязанской улицы. В середине 1980-х гг. начались проектностроительные работы по реконструкции комплекса вокзала и его доработке. В первые годы после Великой Октябрьской социалистической революции талант А. В. Щусева получил возможность развернуться во всю ширь. Зодчий, которому было тесно в узких рамках, поставленных перед ним дореволюционной жизнью, с увлечением включился в решение архитектурно-художественных задач, связанных с крупными, государственного масштаба социальными, градостроительными преобразованиями.
Вместе с И. В. Жолтовским А. В. Щусев возглавляет работу коллектива архитекторов над проектом перепланировки Москвы. В этом проекте, предусматривавшем сохранение древнего города с его сложившейся веками радиально-кольцевой структурой и ансамблем Кремля, сказалась большая любовь мастера к архитектурно-градостроительному достоянию столицы. Но в то же время предусматривались и работы по расширению радиальных улиц, совершенствованию системы озеленения, созданию пригородов с благоустроенными рабочими поселками, в которых было запланировано развитие общественного обслуживания быта.